La biología molecular como arma contra el mal de Chagas

El mal de Chagas es una enfermedad endémica de América Latina. Afecta a más de ocho millones de personas, principalmente en la población rural socialmente más postergada. Fue descubierta en 1909 por el médico brasileño Carlos Chagas, quien describió las manifestaciones clínicas de la enfermedad y los aspectos básicos de la biología del parásito que la causa, especialmente en cuanto a sus vías de transmisión y su ciclo de vida. El parásito es transmitido por una especie de insecto llamada vinchuca, cuya erradicación es la estrategia principal para controlar la diseminación de esta enfermedad. En eso, nuestro país fue pionero en América Latina: logró interrumpir la transmisión vectorial en 1997. Sin embargo, debido a su presencia en países vecinos, el peligro de la reaparición se mantiene presente. Además, la enfermedad puede ser transmitida en forma congénita a sus hijos por madres infectadas, y también por transfusiones y por trasplantes. Por estas vías, y debido al flujo de migraciones de la población a zonas no endémicas, el mal de Chagas se ha extendido y alcanzado América del Norte y Europa.

En la enfermedad se distinguen dos etapas. La fase aguda tiene lugar al contraer la infección. Se caracteriza por la presencia de gran cantidad de parásitos en sangre, pero como muchas veces transcurre sin síntomas o con síntomas leves, resulta difícil de detectar. Por el contrario, la fase crónica es de larga duración y los parásitos invaden distintos tejidos y generan trastornos cardíacos, digestivos, neurológicos o mixtos. Con el tiempo, la infección puede causar insuficiencia cardíaca y muerte súbita.

Si bien han transcurrido más de 100 años desde su descubrimiento, hoy en día no existen vacunas ni tratamientos específicos contra esta parasitosis. Los dos fármacos que se usan desde hace más de 50 años presentan serios efectos secundarios; son inapropiados para niños y personas inmunodeprimidas, y efectivos sólo en la fase aguda de la enfermedad, que a menudo pasa inadvertida.

El parásito que causa esta enfermedad es el protozoario Trypanosoma cruzi. Varios grupos en el mundo se dedican a investigar este microorganismo buscando comprender mejor los diferentes aspectos de su biología. Además, con el objetivo de revelar estrategias para combatirlo que resulten más eficientes y menos tóxicas que las actuales, se han abocado múltiples esfuerzos a la búsqueda de particularidades que lo diferencien de los humanos y que, por tanto, habiliten a combatirlo sin dañar al hospedero. En este sentido, los estudios de biología molecular han permitido identificar varias peculiaridades prometedoras.

La biología molecular es la disciplina que se ocupa de estudiar los procesos de mantenimiento y replicación del genoma y de la expresión de la información genética. Esta información se almacena en forma de ADN, y no cambia a lo largo de la vida del organismo. Sin embargo, sólo parte de esta información se usa en un determinado momento y en un tipo celular dado. Para que esto ocurra, una parte específica de la información genética debe ser decodificada transcribiéndose en forma de moléculas mensajeras que luego serán traducidas a proteínas. Para que cada tipo de célula adquiera sus características distintivas, estos procesos deben ser regulados estrictamente. Para ello, existen señales en el material genético y moléculas que las reconocen, que actúan concertadamente para definir los genes específicos que serán expresados y los que se mantendrán silenciosos en cada momento y en cada circunstancia.

Trypanosoma cruzi tiene un ciclo de vida complejo, que transcurre en dos hospederos bien diferentes: el insecto vector (vinchuca) y el mamífero infectado, alternando, a su vez, entre diferentes formas, de las cuales sólo algunas se pueden replicar y pueden infectar al hospedador. Para adaptarse a los diferentes “ambientes” donde debe vivir el parásito, son necesarios mecanismos de control rigurosos que definan cuáles son los genes que deben “encenderse” y cuáles los que deben “apagarse” en respuesta a cierto estímulo. A pesar de que se secuenció el genoma de Trypanosoma cruzi en 2005 y que esto nos permite disponer de toda la información genética de este organismo, las señales que dictan en qué momento y qué parte del genoma debe activarse han resultado esquivas. Además, aunque se sabe que varios de los mecanismos que regulan la expresión de la información genética son distintivos en este parásito, recién se están dando los primeros pasos para desentrañarlos.

Desde hace más de 15 años, en el Laboratorio de Interacciones Moleculares de la Facultad de Ciencias nos dedicamos al estudio de estos aspectos, focalizándonos en la comparación de los genes que son expresados y/o reprimidos en estadíos infectivos y no infectivos del parásito, y durante su proliferación. El uso de análisis bioinformáticos nos ha permitido encontrar la primera señal vinculada al inicio de la transcripción en estos microorganismos. Mediante metodologías experimentales de última generación (agrupadas en las novedosas “ómicas” como la genómica o la transcriptómica, entre otras) hemos identificado grupos de genes relacionados con el proceso de infección y desarrollo del parásito que comparten características en su regulación. Pero, ¿cuáles son las señales y los factores responsables de “encender” o “apagar” los diferentes grupos de genes en cada etapa? Si lográramos identificarlos, podríamos plantearnos condiciones para impedir el progreso del desarrollo parasitario. Los avances alcanzados nos permiten hoy proponer líneas específicas de investigación que nos acerquen cada vez más al descubrimiento de elementos distintivos que puedan ser blanco para el diseño de fármacos.

La complejidad del parásito hace que el combate contra el mal de Chagas resulte un reto científico. Pero también es un desafío económico y político. La escasa inversión que se destina para atacar esta parasitosis ha hecho que la Organización Mundial de la Salud (OMS) la califique como una de las “enfermedades descuidadas”. En el Laboratorio de Interacciones Moleculares de la Facultad de Ciencias enfrentamos el problema científico y formamos recursos humanos con especialidad en biología molecular como una herramienta valiosa para enfrentar problemáticas sociales como ésta.