Cualquiera que haya visto una película de zombis lo sabe: si algo puede acabar con la humanidad en un abrir y cerrar de ojos, son los virus. Y más si se trata de un ARN, un virus que utiliza ácido ribonucleico como material genético en lugar de utilizar ácido desoxirribonucleico, ese que llamamos ADN y que algunos quieren cambiarle a la educación. Si bien la hecatombe zombi es, por ahora, pura ficción, los guionistas harían bien en pensar en un virus ARN como el agente que la desate: los virus ARN mutan mucho más rápido que los demás, evadiendo las defensas del sistema inmunológico y dificultando la creación de vacunas efectivas. Si bien la lógica dice que cuanto más rápido mute un virus más difícil de controlar será, eso no es lo que piensa Gonzalo Moratorio, científico uruguayo que está haciendo su posdoctorado en Europa. Por eso ha diseñado unos virus ARN que mutan más rápido aun que sus versiones salvajes. ¿Estamos ante uno de los padres de una nueva forma de combatir a los virus, o frente al científico loco que desatará la pandemia que nos borre de la faz de la Tierra?
Cambiar para sobrevivir
Gonzalo Moratorio es profesor adjunto de Virología del Centro de Investigaciones Nucleares de la Facultad de Ciencias de la Universidad de la República. Sin embargo, es inútil buscarlo allí: hace cuatro años que está haciendo su posdoctorado en el Departamento de Virología del Instituto Pasteur de París, bajo la tutela del investigador principal Marco Vignuzzi. Fue desde allí que escribió el trabajo “Atenuación de virus ARN mediante el redireccionamiento de su evolución en la secuencia espacial”, publicado hace días en Nature Microbiolgy, revista científica que pertenece al prestigioso grupo que desde 1869 publica Nature. Si bien publicar un artículo científico (conocido en la jerga como paper) en una revista arbitrada como esa ya es motivo de suficiente satisfacción, el trabajo de Moratorio presenta una particularidad más: propone una nueva estrategia para combatir a los virus ARN. Así que lo llamamos. Pero no está en París, como uno esperaría, sino en Madison, Estados Unidos, presentando su trabajo en el congreso de la American Society of Virology. Es que lo suyo no es sólo una cosa como para masajear el chauvinismo patriota: su trabajo promete en serio.
“Los virus son la entidad que evoluciona más rápido. Y no hay un evolucionador más rápido en el planeta que un virus ARN”, dice desde el otro lado de la línea Moratorio, un tipo dicharachero que habla de forma clara y con pasión sobre lo que hace. “Mientras que un organismo unicelular introduce una mutación cada vez que copia un millón o 100 millones de nucleótidos, los virus ARN introducen entre una y cuatro mutaciones cada vez que copian 1.000 nucleótidos”, explica. Esa rápida capacidad de mutar, de cambiar permanentemente, les permite adaptarse a las respuestas del sistema inmune del hospedero. Pero para Moratorio esa fortaleza es también su talón de Aquiles: “Es como si estuviéramos haciendo aikido con los virus: estamos usando su principal fuerza o su principal ventaja, que es encontrar la adaptación, porque mutan muchísimo, y les ponemos minas para que se derroten ellos mismos”.
Aikido y estrategia
La filosofía proveniente del aikido, un arte marcial, implica neutralizar al oponente sin ejercer la violencia, buscando siempre absorber y recanalizar la energía del otro. En el paper, Gonzalo combate a los virus ARN Coxsackie B3 (un enterovirus, es decir, que ataca al tracto digestivo) y la influenza A (el de la gripe H1N1) con una maniobra doble que hace que la operación pinza de Artigas en la Batalla de las Piedras parezca una niñería. Por un lado, Gonzalo y su equipo modificaron a ambos virus para que aumentaran su ya de por sí veloz tasa de mutaciones. “Cambiamos un aminoácido por otro y entonces, cada vez que el virus se replica, esa proteína que copia el genoma del virus, en vez de introducir tres o cuatro mutaciones por genoma, introduce 11. Eso permite lograr un virus que es mutador”. ¡Momento! La principal razón por la que es difícil idear vacunas contra los virus ARN es que mutan demasiado. Si encima se acelera la velocidad de mutación, ¿no estamos ante la creación de un virus imposible de controlar, un virus como los de las películas de zombis? Gonzalo ríe: “Todos los médicos me matarían si les dijera que estoy usando un virus mutador para hacer una vacuna”. Pero claro, tiene un as bajo la manga. O mejor dicho, un codón en el genoma: “Estoy utilizado un virus mutador, o sea, un virus que tiene más posibilidad de adaptarse porque genera más cantidad de variantes diferentes, pero esas variantes, cuando las quiere generar, caen en sitios 1-to-STOP”. ¿No se entiende? Bueno, tal vez sea porque el enfoque de Moratorio es totalmente nuevo a la hora de combatir virus mediante vacunas.
Podríamos decir que Gonzalo coloca en el virus la semilla de su propia destrucción. “A estos virus les rediseñé su genoma por ingeniería genética para ponerlos cerca de las peores mutaciones que existen, que son las mutaciones STOP, que interrumpen la traducción de las proteínas” dice. Parece complejo, y lo es, pero también puede explicarse de forma sencilla, y así lo hace Gonzalo: “Lo que hacemos es que cada vez que el virus muta, esas mutaciones sean detrimentales, sean radicalmente negativas para la eficacia replicativa del virus. Producimos un virus suicida, un virus que al mutar se autoelimina”.
El proceso complejo consistió en diseñar versiones funcionales de ambos virus en las que una sola mutación en unos 100 sitios claves del genoma comprometería severamente la supervivencia del virus. Para ello se introducen codones con secuencias 1-to STOP, una parte del genoma que lleva una instrucción que no permite la replicación de las proteínas. “Es como arrinconarlos, como sacarles la capacidad de explorar ese espacio de secuencia y la posible adaptación”, dice Moratorio, demostrando que por ser científico no necesita hablar de forma que no se entienda. Lo que sí enfatiza es que este cambio en el genoma de los virus que hicieron son cambios sinónimos: “No cambiamos la secuencia de las proteínas, cambiamos el genoma viral sin cambiar la estructura de la proteína. Cambiamos la secuencia nucleotídica, pero no la secuencia aminoacídica. Las proteínas son las mismas en el virus salvaje y en el virus modificado, nada más que cuando las mutaciones caen en estos 120 sitios para el enterovirus y 100 sitios para el virus de la gripe H1N1, lo que hacen es incrementar la posibilidad de que ese virus no sea viable”. Para uno eso es un detalle más, pero en la práctica es importante: la introducción de cambios sinónimos permite esperar que el virus no revierta a su estado anterior por el hecho de que las proteínas son idénticas.
Este paso que dio Gonzalo es tal vez un gran aporte al combate de los virus. Una idea totalmente nueva. El proceso de acelerar las mutaciones de los virus de forma intrínseca fue publicado por el mismo laboratorio del Pasteur en el que hace su posdoctorado. “Entonces yo sabía qué mutación iba a acelerar la mutabilidad de virus”, dice. Sin embargo, hasta el trabajo de Gonzalo de producir un virus mutador se hacía para estudiar la variabilidad; nadie potenciaba al enemigo como forma de combatirlo. “La idea de usar un mutador, que sería, hablando en criollo, el virus que va a traer un apocalipsis zombi, como vacuna, porque tiene esta otra región que lo lleva a tener las peores mutaciones posibles para el virus, surge de mí. Obviamente, tuve discusiones con mi jefe, pero la idea básicamente es mía”.
Los resultados
El abordaje innovador fue probado in vitro (en cultivos de celulares) y también in vivo con ratones. Los resultados fueron alentadores. Y aunque no suene muy académico, Gonzalo los grafica bien desde el parlante del teléfono: “Hablando como hablamos en Uruguay, a los ratones los infecto con el virus modificado y se cagan de la risa del virus, se me ríen en la cara. No les cambia el pelo, no cierran los ojos, no se defecan, no pierden peso”. El paper es un poco más frío y afirma que los ratones no sólo sobrevivieron, sino que los que fueron infectados con el “virus suicida” desarrollaron “anticuerpos que les permitieron estar protegidos contra las variedades salvajes y mortales”, y concluye que la investigación “demuestra que acorralar a los virus en áreas de riesgo del espacio de secuencia puede ser implementada como una estrategia para vacunas de amplio espectro contra los virus ARN”.
El procedimiento ya fue patentado por el Pasteur y Gonzalo y el jefe de laboratorio, Marco Vignuzzi, figuran como inventores de esa patente. Claro que esto no hubiera sido posible si no fuera porque está haciendo un posdoctorado en uno de los centros más importantes del mundo. “Pensá que sólo en este trabajo hay, fácil, más de 300.000 euros en experimentos”. De salarios hay casi cuarto millón de euros. Y de reactivos, otros 200.000. “Y a eso sumale concurrir a conferencias, ir a otros laboratorios para optimizar técnicas o la tecnología que usamos para hacer un secuenciado ultraprofundo que nos permite poder hacer un scanning y evaluar la población”. Hacer el posdoctorado con los líderes del mundo en el campo de la evolución experimental viral tiene sus ventajas: “Dos pisos abajo tenía a Françoise Barré-Sinoussi, ganadora en 2008 del Nobel de Medicina por ser una de las descubridoras del VIH. Y yo podía salir al balcón y charlar con ella mientras se fumaba un pucho o se tomaba un café”, dice emocionado Gonzalo.
Uno está tentado a pensar que la vida de Moratorio es sencilla. Descubrió una nueva forma de combatir a los virus, está jugando en el Barcelona de la virología... pero no. Paga más de 1.000 euros por un apartamento de 30 metros cuadrados en el que vive con su novia minuana. Y bromea que si se pelea con ella, al único lugar al que puede ir para no verla es al baño, porque tiene “la cocina arriba de la cama y la mesa arriba de la cocina”. “En Montevideo alquilaba un apartamentito en el Buceo y tenía un Mitsubishi Colt del 97. Pero acá en París, ni pensar en nada de eso. Ando en bici todo el día, llegamos a fin de mes justos”. De todas formas, no se queja: “La satisfacción de tener todo lo que no tengo de salario en inversión en investigación y desarrollo y la posibilidad de crecer científicamente lo paga”. Me dice que el problema de la mala paga a los científicos sucede en todo el mundo.
“Elegir la ciencia siempre es una especie de sacrificio. Pero en Uruguay te sacrificás y encima ni siquiera podés comprar un reactivo. En el mundo entero también te sacrificás, porque el problema del mal pago es global, pero tenés todo el universo para poner tu creatividad sobre la mesada húmeda, la wet bench, le decimos, y hacer los experimentos”, cuenta. “Esto es netamente pasional, yo no soy un crack con la pelota. Soy más un Ruso Peréz que un Messi. Yo voy a ir a todas y te voy a laburar lo que sea si tengo el ambiente para poder hacer lo que quiera. Si te dan un ambiente en el que tu único estrés sea cómo resolver un problema científico, las ideas aparecen” sentencia.
El futuro
El trabajo es prometedor. Gonzalo piensa que su investigación podría no sólo crear vacunas nuevas, sino mejorar la eficacia de las ya existentes al lograr que, cuando el virus mute para evadir al sistema inmune, desencadene su propia destrucción. También me cuenta que tiene resultados preliminares que indican que el diseño funciona bien con virus transmitidos por vectores, como los mosquitos. “Así que, ¿por qué no pensar qué pasaría si ponemos estos virus modificados de zika, dengue o chikungunya en mosquitos y hacemos colapsar las poblaciones de los virus salvajes que circulan en el vector? Son ideas locas. Pero este enfoque no necesariamente tiene que servir como una vacuna”.
Volviendo al principio: no, no parece que Gonzalo vaya a provocar el fin del planeta desatando un virus fuera de control. A lo sumo, ayudará a que los seres humanos escapen hasta de la presión evolutiva ejercida por los virus ARN. Y entonces, si acabamos con el planeta, la culpa no será de Gonzalo, sino de nuestra propia estupidez.