Un grupo de 27 investigadores de las secciones Virología y Genética Evolutiva de la Facultad de Ciencias de la Universidad de la República (Udelar) y del área de Virología del Departamento de Laboratorios de Salud Pública del Ministerio de Salud Pública (MSP) secuenció el genoma de las muestras de un brote de SARS-CoV-2 que se produjo en un centro de salud de Montevideo entre setiembre y noviembre de 2020. Un año después, en noviembre de 2021, el equipo publicó un artículo sobre la investigación en la revista Memorias, del Instituto Oswaldo Cruz de Brasil. El trabajo es producto de una alianza interinstitucional entre el laboratorio del MSP, que es el centro de referencia de influenza y otros virus respiratorios, y la Facultad de Ciencias de la Udelar, que tiene una plataforma de secuenciación genómica y el equipamiento necesario para hacer ese análisis; además, contó con el financiamiento de la Fundación Manuel Pérez, de la Facultad de Medicina de la Udelar.
Los virus, entre ellos el SARS-CoV-2, van cambiando genéticamente en las sucesivas rondas de multiplicación, y en su proceso evolutivo pueden resultar más eficientes y mejor adaptados a su hospedador, describió en diálogo con la diaria Adriana Delfraro, docente de la Sección Virología de la Facultad de Ciencias de la Udelar e integrante del grupo. La investigadora explicó que los cambios más comunes encontrados en los virus son las mutaciones, que son “modificaciones en la secuencia de nucleótidos que forman los genomas y pueden dar lugar, o no, a un cambio en la proteína que codifican”; aclaró que los nucleótidos son las moléculas que componen el ADN y el ARN, y que son “‘el alfabeto’ que provee la información básica para que se sinteticen las proteínas virales”. Además de esas mutaciones, señaló que también pueden ocurrir cambios mayores, como inserciones y deleciones, es decir, que se agregan o se pierden “pedacitos del genoma”. “Detectar inserciones o deleciones es interesante porque son marcadores fuertes, que son fáciles de detectar y que permiten hacer el seguimiento de los brotes”, acotó.
Lo que se vio en la secuenciación genómica de los casos que estudiaron fue una deleción de cuatro nucleótidos en el gen ORF6. “El gen ORF6 da lugar a una proteína que está involucrada en la respuesta antiviral de la célula”, detalló Delfraro, y agregó que “los cambios que se dan en el virus en estas proteínas accesorias pueden tener relevancia, dándole una ventaja evolutiva al virus o una desventaja”.
El grupo comparó esta variante con más de 2.000 secuencias tomadas de bases de datos de la región: “Se encontró una única secuencia de Estados Unidos con exactamente la misma deleción, pero esta surgió de forma independiente, ya que pertenece a un linaje no emparentado con las cepas de Uruguay. A su vez, la deleción encontrada, a pesar de ser una pérdida de una pequeña porción del gen ORF6, da lugar a una proteína de mayor tamaño, con dos aminoácidos más que la proteína original”, planteó. ¿Qué puede implicar un cambio en la proteína? La investigadora respondió que, “al menos en teoría, puede tener consecuencias en la estructura de la proteína y, por la función que posee, en cómo responde el organismo”, es decir, puede implicar un cambio en los mecanismos de evasión de la respuesta inmune del hospedador –el humano, en este caso– o, al contrario, puede perjudicar su capacidad de replicarse y “hacer que compita peor con otras variantes”.
Variantes en el ring
Si esta deleción fue una ventaja o una desventaja para el virus “habría que probarlo en experimentos biológicos en los que veamos, por ejemplo, si efectivamente ese virus en cultivo es más eficiente a la hora de reproducirse; son los caminos que el virus va buscando y va ‘probando’ para su adaptación”, explicó Delfraro.
El estudio de estos casos permitió saber que fue una variante que logró dispersarse, porque se detectó en casos fuera de Montevideo. “La variante tiene eficiencia desde el punto de vista replicativo porque logró transmitirse en ese primer núcleo de personas e incluso hacia otras no relacionadas epidemiológicamente; no sabemos qué pasó en el medio porque no tenemos todos los eslabones de esa cadena, pero sí que fue eficiente para replicarse y transmitirse en cierto número de personas”, puntualizó la investigadora. “En principio no fue una variante que dominó o pasó a ser dominante sobre las demás”, aclaró.
Muestra de plaquetas y los distintos grados de infección del virus.
Foto: Alessandro Maradei
La docente explicó que en la base de datos genómicos que tiene la Facultad de Ciencias de la Udelar la última vez que se detectó esta variante fue a principios de noviembre de 2020. “La situación epidemiológica que teníamos en el país en ese momento estaba cambiando, estaba ingresando la variante gamma [la P1], que cambió radicalmente el destino de la epidemia. En Uruguay las variantes que estaban circulando, y entre ellas esta, fueron totalmente dominadas y sobrepasadas por la variante gamma, que terminó siendo mayoritaria y dominante y generó la ola que tuvimos entre mayo y agosto”, puntualizó. Según Delfraro, “esta dinámica es la que se espera y lo que ocurrió: la sustitución por una variante que efectivamente sea más transmisible y que dominó no sólo en Uruguay, sino en varios países de la región”, agregó.
Delfraro cree que el cambio observado en la variante estudiada probablemente se generó por un evento común en este tipo de virus, que cometen “errores en la copia del genoma”, dijo, y explicó que “este tipo de errores de copia son la mayor fuente de variabilidad en los virus ARN, como el SARS-CoV-2, y pueden generar variantes más o menos adaptadas, llevando en muchos casos a ‘versiones’ del virus que replican mal y eventualmente desaparecen”.
Ómicron
El 26 de noviembre la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó como “de preocupación” una variante que detectó por primera vez en Sudáfrica y que bautizó luego con la letra griega ómicron. De acuerdo con el criterio de la OMS, la “variante de preocupación” se aplica cuando las mutaciones pueden afectar las características del virus, como por ejemplo la facilidad para propagarse o cambios en la presentación clínica de la enfermedad; de todos modos, la propia OMS afirma que por el momento no está claro si esta variante es más transmisible que otras, así como tampoco si produce infecciones de mayor gravedad. Esta es la quinta variante de preocupación que clasifica la OMS; las anteriores fueron beta (detectada inicialmente en Sudáfrica en mayo de 2020), alfa (registrada por primera vez en Reino Unido en setiembre de 2020), delta (detectada inicialmente en India en octubre de 2020) y gamma, también conocida como P1 (registrada por primera vez en Brasil en noviembre de 2020).
En comparación con la variante estudiada por el grupo uruguayo, Delfraro señaló que en ómicron la proteína que presenta más cambios no es accesoria, sino que es la espícula, que “tiene mucha relevancia porque es la cara que el virus muestra al sistema inmune” y es la proteína que busca neutralizar el organismo para que el virus no entre a las células. “El genoma de los virus contiene la información mínima necesaria y suficiente para poder subsistir en la naturaleza. Por lo tanto, cualquier cambio, a la larga, sólo o en conjunto con otros cambios, tiene un sentido biológico, pueden pasar cosas. A veces son cambios que en la corta no afectan demasiado, pero si el virus empieza a acumular demasiados cambios, se pueden generar linajes menos eficaces y en la batalla con otras variantes mejor adaptadas al final desaparecen de la circulación”, transmitió.
Aún no se sabe mucho acerca del éxito que tendrá esta variante al competir. Delfraro agregó que depende también del terreno que tenga. “Hay que tener en cuenta el contexto en el que surgen estas variantes a la hora de saber qué tan transmisible es, qué velocidad de expansión va a tener: no es lo mismo que empiecen a circular en poblaciones pobremente vacunadas que en poblaciones más vacunadas”, dijo, y añadió que ómicron “aparentemente surgió en una población que tenía bajo nivel de vacunación y además baja circulación de delta”, y que puede reaccionar “de manera distinta en otra población altamente vacunada, que pasó varias ondas epidémicas con variantes muy trasmisibles, como las de delta… ahí tenés otros competidores”. Asimismo, Delfraro aclaró que esto no quiere decir que vaya a afectar más o menos a una población como la de Uruguay, pero que no hay que perder de vista “la inmunidad celular y la inmunidad de memoria que nos permite responder ante cambios en los patógenos. Hay que ir viendo cómo se comporta, aún falta mucha información”, expresó.
“Lo que sí es claro es la primera conclusión que ya se viene diciendo, pero lo volvemos a reafirmar en la vida real: las poblaciones humanas con bajas tasas de vacunación son el caldo de cultivo ideal para que el virus replique más y mejor y para que puedan empezar a surgir variantes”, completó.
Varios virus
Además de hacer la secuenciación genómica de casos y brotes de SARS-CoV-2 en el país, el grupo de investigación que integra Delfraro tenía otro objetivo: “Diseñar y poner a punto una técnica de detección multiplex-NGS (amplificación genómica simultánea de varios virus y secuenciación de nueva generación) y analizar las coinfecciones y la cocirculación de otros virus respiratorios en el contexto de la epidemia de SARS-CoV-2”, especificó Delfraro. Los investigadores están trabajando en la publicación de un artículo con los hallazgos que encontraron en este plano. Delfraro adelantó que en 2020 hubo en general una menor circulación de otros virus respiratorios, pero que eso cambió en 2021. Sin embargo, en este estudio se encontró, en ambos años, tanto cocirculación como coinfecciones de SARS-CoV-2 con otros virus respiratorios estacionales, en particular rinovirus, influenza y virus sincicial respiratorio.