Si bien aún no se conocen exactamente los mecanismos que causan su desarrollo, estudios recientes indican que la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa incurable en la que la inflamación tiene un rol importante, ya sea en su establecimiento como en la progresión. Es justamente el rol de la inflamación el que llevó a que el Laboratorio de Bioquímica Oxidativa de Lípidos del Departamento de Bioquímica y Centro de Investigaciones Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República, junto con un grupo de investigación de la Universidad Autónoma de Barcelona y el Hospital Bellvitge de la capital catalana, obtuvieran la financiación de un fondo del banco y fundación La Caixa y la Fundación Luzón Unidos contra la ELA de España.
El proyecto, denominado “Activación de los programas de resolución de la inflamación como una nueva propuesta terapéutica para la Esclerosis Lateral Amiotrófica”, fue uno de los 20 seleccionados entre 785 presentados. “Rubén López, de la Universidad de Barcelona, tenía ideas y resultados preliminares sobre los lípidos que ayudan a la resolución de la inflamación. Al mismo tiempo nosotros estábamos publicando un trabajo en el que observábamos que había ciertos productos, derivados de lípidos, que cambiaban su concentración a lo largo del progreso de la ELA”, dice Andrés Trostchansky, del Laboratorio de Bioquímica Oxidativa de Lípidos, corresponsable del grupo de investigación dirigido por Homero Rubbo. El contacto entre Rubbo y su colega español permitió que surgiera la posibilidad de presentarse de forma conjunta al llamado. “Nuestro fuerte es lo analítico, poder analizar la presencia de estos compuestos porque contamos con la infraestructura en el laboratorio y el expertise en el trabajo con lípidos”, dice Trostchansky, que además señala que uno de los principales aportes de su contraparte catalana será la obtención y remisión de muestras de líquido cefalorraquídeo tanto de pacientes que padecen la enfermedad como de personas sanas. “La idea es ver si en humanos sucede lo mismo que ya habíamos observado en un modelo de ratón”, afirma, entusiasmado de poder analizar el líquido cefalorraquídeo y no únicamente el plasma al que tienen acceso los investigadores en Uruguay.
Inflamación y ELA
Trostchansky relata que actualmente se ha descrito a la ELA como “una enfermedad que tiene una base neuroinflamatoria”. Y explica: “En cualquier proceso inflamatorio tenés agentes que inducen la inflamación, a los que nosotros llamamos proinflamatorios, y agentes antiinflamatorios que lo previenen. Cuando se produce el proceso inflamatorio, hay que resolverlo y evitar que el daño se expanda, porque se replica en células que producen moléculas que dañan el tejido sin seleccionar a quién van a atacar. Estas moléculas pro resolutivas, que ayudan a la resolución de la inflamación, en principio, estarían disminuidas en los pacientes con ELA, mientras que los que marcan un proceso inflamatorio están aumentados”. Dicho de otra manera: las moléculas que ayudarían a disminuir la inflamación, de manera que no ataque a tejidos y células como las neuronas motoras, aparecen en menor cantidad en los pacientes con ELA. Actualmente el único fármaco que existe, el riluzol, prolonga la vida de los pacientes con ELA en dos o tres meses, una realidad que justifica y motiva el esfuerzo de estos grupos de investigación para alcanzar nuevas y mejores estrategias. “Los antiinflamatorios no han funcionado, por lo que se está buscando diseñar drogas que puedan estimular la formación de estas moléculas pro resolutivas”.
En este punto es que entran los lípidos que estudian Rubbo, Trostchansky y su grupo: “Hemos demostrado que los ácidos grasos nitrados son compuestos que tienen propiedades antiinflamatorias”, señala, al tiempo que acota que esos lípidos nitrados “se pueden encontrar, por ejemplo, en los aceites de oliva”. De hecho, los vienen estudiando porque, al estar en el aceite de las aceitunas, estarían asociados a la dieta mediterránea, que a su vez ha sido asociada a una disminución de los síntomas en el modelo animal de ELA. Es que, según explica el científico, estos lípidos se producen de forma natural en el organismo: “Si uno tiene una dieta que contiene ácidos grasos insaturados, como los que hay en una ensalada con aceite de oliva, el estómago actúa como un biorreactor en el que se generan especies reactivas que generan esta especie de lípidos. Luego de absorbidos, son dirigidos a los distintos tejidos, entre ellos el cerebro, gracias a las distintas proteínas plamásticas”. El objetivo de este trabajo está claro: “Por un lado, estos lípidos con los que trabajamos –y ya lo demostramos a nivel celular y en animales– aumentan la cantidad de proteínas asociadas con procesos antiinflamatorios pro resolutivos; por otro lado, inhiben proteínas asociadas a los procesos pro inflamatorios. Las enzimas que pueden estimular estos lípidos podrían tener un efecto benéfico, pero para eso primero hay que demostrar que están disminuidos en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes”.
Ciencia básica, cauta e interdisciplinaria
Todo investigador que intente generar conocimiento sobre enfermedades como esta corre el riesgo de crear expectativas en pacientes y familiares que luego resulten difíciles de colmar. Por eso, Trostchansky aclara: “Nuestro grupo está tratando de encontrar una explicación bioquímica de lo que puede estar sucediendo en los pacientes con ELA. No buscamos ni podemos pretender encontrar la cura de la ELA. Tratar de entender las bases bioquímicas podría permitir, luego, buscar formas de atacar la inflamación de manera de mejorar la calidad de vida de los pacientes”. Trostchansky habla de la importancia de esta investigación básica, pero al mismo tiempo reconoce que trabajar en este tipo de temas es distinto que buscar la explicación a un fenómeno cualquiera: “Para nosotros como investigadores es un desafío, debido a la gravedad de la enfermedad. Formamos un grupo multidisciplinario, en el que hay químicos, bioquímicos, médicos, biólogos, histólogos y neurólogos. Se acabó eso de estudiar una enfermedad con los médicos viendo la clínica por un lado y los bioquímicos viendo la parte básica por otro”.
En trabajos previos el grupo logró, en un modelo celular, evitar la muerte de las neuronas motoras. En el modelo animal de ELA familiar vieron una mejora de los síntomas clínicos, pero no un aumento de la sobrevida. Trostchansky reflexiona: “El desafío es grande porque es una enfermedad que, una vez que aparecen los síntomas, genera una expectativa de vida muy baja. Encontrar algo que pueda ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familiares es el desafío científico al que apuntamos”. Además de este proyecto para analizar el líquido cefalorraquídeo de humanos con los españoles, cuenta que están trabajando ahora con aceites de oliva uruguayos, para ver si con ellos también la administración en ratones genera algún efecto. “Sabemos que si les damos aceite de oliva a ratones sanos aumenta la circulación de estos lípidos nitrados”, señala. Pero el investigador es cauto, y lo último que desea es generar falsas expectativas: “Nosotros no queremos prometer nada. Estamos mostrando nuestros avances, qué potencialidad pueden tener estos lípidos nitrados como agentes antiinflamatorios, para luego ver su uso terapéutico en la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas”. El fondo obtenido en España constituye un importante espaldarazo para el grupo y sus más que nobles intenciones.
Relación entre clínica e investigación
La investigación que realiza el equipo sobre esta enfermedad en Uruguay es posible gracias a la existencia de la Policlínica de ELA del Hospital de Clínicas, único Centro del país que reúne a todos los pacientes con ELA. Los neurólogos responsables, además de atender los pacientes, son quienes suministran a los investigadores el material con el que trabajan.
“Se trata de una interacción Clínico-Básica fundamental sin la cual no podríamos desarrollar este proyecto” señala el Director Laboratorio de Bioquímica Oxidativa de Lípidos, Homero Rubbo. “Si bien el proyecto que nos financiaron implica una colaboración con Barcelona, la policlínica de ELA del Hospital de Clínicas, que viene trabajando con gran esfuerzo desde hace años, juega un rol fundamental” agrega.