El desarrollo de diferentes vacunas para la covid-19 ocupa hoy en día gran parte de la agenda pública y de las expectativas de la sociedad respecto de la pandemia. Más allá de noticias auspiciosas, para la vacunación faltan al menos varios meses. Entonces, en un contexto de crecimiento del número de casos, aquí hacemos foco en los avances de los distintos tratamientos médicos a los pacientes que cursan la enfermedad.
Basta leer los diarios de las últimas semanas o mirar las noticias televisivas de los últimos días para asombrarnos con los distintos desarrollos de vacunas para la covid-19. Las vacunas parecen ser nuestra mayor esperanza y se llevan toda nuestra atención. Y está muy bien que así sea. La vacunación es sin dudas una de las estrategias de política sanitaria más exitosas de la historia de la humanidad. Además, está claro que los esfuerzos que están haciendo diferentes institutos de investigación y compañías farmacéuticas en todo el mundo permiten que al día de hoy, a menos de un año del transcurso de esta pandemia, se avance en tiempo récord en el desarrollo y prueba de vacunas basadas en diversas tecnologías, que en estudios preliminares están arrojando resultados muy positivos.
Sin embargo, mientras la humanidad espera ansiosa los avances en este aspecto, cabe ser precavidos y no dejar de recordar que la aprobación parcial o total de alguna o varias de estas vacunas, y el proceso de vacunación de la población, serán un proceso largo, que llevará al menos varios meses. Más allá de discusiones sobre la efectividad de las distintas vacunas y su posible cobertura, es claro que tendremos que seguir conviviendo con esta enfermedad por algún tiempo.
Entonces, hay dos aspectos a los que no debemos dejar de prestar atención. El primero es cómo prevenir los contagios y así mitigar el avance del virus, cuestiones de las que no podemos distraernos ni mucho menos. Sobre este tema, diferentes actores políticos, del sistema científico, de la salud y de la sociedad civil trabajan arduamente comunicando e insistiendo acerca de las conductas más convenientes y solidarias para afrontar esta situación. El segundo es un aspecto que ha ido perdiendo notoriedad, al menos en la opinión pública, y es sobre el que haremos foco en esta nota: todo el conocimiento generado en torno al SARS-CoV-2 y las consecuencias de su infección, ¿ha generado progresos significativos en las formas de tratar pacientes con covid-19? ¿Cuáles son los aspectos más novedosos referidos al desarrollo de tratamientos para esta enfermedad?
La evolución de la pandemia a nivel global parece no dar tregua. Casi a diario vemos cómo en diferentes países se reportan cifras récord de infectados, nos hablan de “segundas olas” y vemos cómo en zonas del planeta donde parecía haberse logrado cierto control de la situación se han tenido que tomar nuevamente medidas tendientes a contener altos flujos de contagio. Uruguay no está exento de este contexto de crecimiento de casos, lo que, con toda lógica, nos preocupa particularmente.
En ese torbellino de información hay un indicador que parece estar mejorando globalmente: la tasa de letalidad asociada a la covid-19. Los cálculos sobre mortalidad pueden ser muy complejos, ya que dependen de varios factores (como el nivel de test realizados, los criterios con los que se declaran las causas de muerte, etcétera), a lo que se suma que estas mediciones son difíciles de comparar entre diferentes países, y hasta a veces entre diferentes regiones de un mismo país. Por todo esto, y si bien han generado cierta controversia en la comunidad académica, parece haber cierto acuerdo en que la tasa de mortalidad está disminuyendo, al menos en algunos lugares donde se cuenta con información precisa al respecto. Surgen entonces varias interrogantes: ¿cuál es la razón detrás de la mejora de este indicador?; ¿están siendo los pacientes mejor tratados? Como toda pregunta de esta complejidad, las respuestas son varias y multifactoriales. Vale la pena entonces resumir los avances en algunos aspectos del tratamiento médico de esta patología.
Covid-19 en el CTI: tratar la infección y vencer el miedo
“Copenhague, 1952. De agosto a diciembre fueron asistidos más de 3.000 pacientes en el hospital Blegdam, con diversos grados de parálisis muscular. El origen de esta afección fue una infección viral (poliovirus) que causó el ingreso de 30 a 50 pacientes diariamente, y casi la tercera parte de ellos estaban en estado crítico. Una catástrofe sanitaria estaba en marcha y era necesario encontrar soluciones. En tiempo récord fue necesario instrumentar estrategias de soporte respiratorio para evitar la muerte de pacientes con insuficiencia respiratoria. Ningún sistema sanitario estaba preparado para esa avalancha, y eso significó que en las primeras tres semanas 27 de los 31 pacientes más graves murieran luego de tres días de haber ingresado al hospital”.
Así es como el profesor John B West, referente mundial de fisiología respiratoria, relata en un artículo de 2005 del Journal of Applied Physiology cómo la pandemia de polio desbordó la capacidad sanitaria en Dinamarca al mismo tiempo que se sentaban las bases de la asistencia en cuidados intensivos como la conocemos actualmente. Inicialmente el soporte respiratorio se hizo de forma manual, requiriendo que más de 200 internos del hospital realizaran turnos ininterrumpidos para mantener con vida a los pacientes con parálisis muscular severa. En un continente que apenas siete años antes había salido de una guerra mundial, la sombra de la muerte amenazaba nuevamente de manera indiscriminada a todos; el miedo también hizo su parte. La precaria comunicación científica de la época impidió que se compartieran rápidamente los éxitos o fracasos de las diferentes iniciativas, y muchos equipos de trabajo repitieron caminos y duplicaron esfuerzos sin saberlo. El temor de la sociedad generó que múltiples teorías con poco o nulo sustento se hicieran populares rápidamente, proponiendo curas milagrosas que sólo causaron más daño y muertes. Al superar dicha pandemia, la ciencia había aportado no sólo una vacuna, sino también la elaboración de pautas de tratamiento y aislamiento a pacientes infectados, nuevas maneras de soporte respiratorio artificial y muchísimo conocimiento sobre fisiología y fisiopatología respiratoria. Sin embargo, a la luz de la experiencia que desde diciembre de 2019 vivimos con la pandemia por SARS-CoV-2, podemos decir con certeza que se derrotó al virus de la polio, pero no al miedo.
A diferencia de lo ocurrido en 1952, esta era de la comunicación permitió que casi en tiempo real se accediera a datos, recomendaciones de referentes y un volumen de información que desbordó a la comunidad científica e involucró a toda la sociedad. Lamentablemente el desafío fue, y sigue siendo, reconocer datos certeros y diferenciarlos del ruido que sólo agrega confusión.
El mensaje que venía de Europa era el siguiente: los pacientes que llegan a CTI con niveles extremadamente bajos de oxígeno en sangre deben ser conectados rápidamente a un ventilador para asistencia invasiva hasta que mejore la situación pulmonar. Asimismo, se establecía que de no hacer eso, el paciente dispersaría virus en el aire y probablemente todo el equipo asistencial se infectaría rápidamente. Esta recomendación se extendió rápidamente a toda la comunidad médica internacional mientras la ola de infección avanzaba y consumía a su paso ventiladores y recursos humanos allí donde la diseminación comunitaria era descontrolada. Cientos de interpretaciones corrieron por las redes, científicas o no, con teorías y tratamientos sin evidencia sólida movidos más por el miedo que por el avance real del conocimiento.
Una vez más nos enfrentamos a dos enemigos: el virus (invisible a simple vista) y el miedo (invisible para el microscopio, pero perceptible en múltiples dimensiones).
¿Qué aprendimos hasta ahora de los pacientes graves con covid-19?
Muchas cosas, enumeremos algunas.
- Es una enfermedad grave: los pacientes que ingresan a CTI (a pesar de ser sólo entre 2% y 5% del total) tiene una mortalidad que supera al promedio de la población que ingresa a CTI por otras patologías.
- A nivel pulmonar tiene características únicas que obligan a una estrategia diferente para tratar la insuficiencia respiratoria: debemos “tolerar” que el paciente tenga niveles muy bajos de oxígeno en la sangre y utilizar soportes respiratorios parciales. Sólo los pacientes que no responden deben ser conectados al ventilador para asistencia invasiva.
- Estar conectado al ventilador no es el final del camino, muchos pacientes logran salir adelante y vuelven a respirar por sí mismos, pero son la población con mayor mortalidad y secuelas de todos los graves que ingresan a CTI.
- Se ha ido disminuyendo progresivamente la mortalidad de los pacientes graves: esto se logra con el soporte respiratorio adecuado, corticoides (ver más abajo) y anticoagulantes. Queda mucho camino por delante para saber si esta combinación cambia en el futuro, pero constituyen la base de tratamiento actual.
- Es posible atender adecuadamente al paciente sin que el equipo de cuidados intensivos tratante se infecte con el virus: el uso adecuado del equipo de protección personal resguarda de manera efectiva, al tiempo que la utilización correcta del espacio físico y la tecnología de soporte respiratorio reducen marcadamente la aerosolización viral. Por este motivo, resulta fundamental que la medicina intensiva pueda ofrecer a los pacientes las tres condiciones mínimas de cuidado adecuado: personal entrenado, tecnología acorde y un espacio físico idóneo.
- Seguimos teniendo miedo, tanto los pacientes como los que asistimos. Las condiciones de aislamiento generan soledad, angustia y depresión en familiares y pacientes. La forma de trabajo en condiciones muy exigentes ha agotado en estos nueve meses a todo el equipo asistencial, y esa mezcla de cansancio y miedo nos puede llevar a cometer errores.
Antivirales
Desde un comienzo, se han propuesto varios enfoques de tratamientos basados en antivirales ya conocidos, por ejemplo la administración conjunta de lopinavir y ritonavir. No obstante, un ensayo reciente, aleatorizado y controlado, no demostró ningún beneficio con este tratamiento en comparación con la atención estándar. En mayo, la FDA, que es la agencia reguladora de medicamentos estadounidense, aprobó el uso de un conocido inhibidor de ARN polimerasas virales desarrollado en su momento como tratamiento para la enfermedad del virus del ébola, el remdesivir.
Aquella decisión fue tomada en base a un estudio, realizado en Estados Unidos, que sugería que este antiviral acortaba la estadía en los centros de salud de pacientes hospitalizados, sobre todo cuando era coadministrado con otro antiviral (baricitinib), y en su momento pareció una solución en medio de la incertidumbre que planteaba la pandemia. Sin embargo, al día de hoy existe cierta controversia en la comunidad científica sobre los reales beneficios del remdesivir, sobre todo debido a la publicación, en octubre, de un estudio que sugiere que su utilización no genera diferencias significativas en las tasas de mortalidad en los pacientes hospitalizados con covid-19.
Suerte similar corre el favipiravir, otro inhibidor de la misma proteína viral, inicialmente desarrollado en Japón para el tratamiento de infecciones por virus influenza. Y aunque al día de hoy su uso está aprobado en Rusia, Italia y Japón, y sigue siendo distribuido en varios países del mundo, su utilización continúa en estudio sin lograr aún consenso en el ámbito médico. Existen varios antivirales más en etapas de ensayo clínico. El éxito de alguno de ellos sería de gran importancia para acompañar el tratamiento de los pacientes que requieren internación.
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La solución mágica que no fue tal
Una palabra se repitió muchísimo durante los primeros meses de 2020: cloroquina. Para ser más exactos, la hidroxicloroquina, un inmunomodulador que se usa desde hace décadas para el tratamiento de la malaria, se promocionó ampliamente como terapia potencial para la covid-19 debido a sus efectos antiinflamatorios. Al inicio de la pandemia, y aún en ausencia de evidencia científica sólida, se incorporó como tratamiento de rutina de los adultos con covid-19 en muchos hospitales. La falta de confirmación sobre su eficacia y, sobre todo, sobre la seguridad de su uso llevó a múltiples grupos e instituciones, incluyendo los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos a no recomendarlo y aconsejar continuar con ensayos clínicos aprobados para evaluar la hidroxicloroquina como un eventual tratamiento. Los últimos meses han mostrado una serie de evidencias claras en contra del uso de este fármaco para el tratamiento de esta enfermedad. Sumado a la falta de certezas sobre sus posibles efectos beneficiosos, se han estudiado y reportado numerosos efectos adversos, incluso cuando es administrada conjuntamente con el antibiótico azitromicina, manifestándose problemas a nivel cardíaco, especialmente arritmias severas.
Apagar una tormenta
Entre otras estrategias terapéuticas, en casos graves está recomendado utilizar corticoides. Un estudio a nivel mundial con un gran número de personas (el ensayo Recovery) demostró que la dexametasona, un corticoide de muy bajo costo usado comúnmente para tratar alergias severas y episodios de asma, reduce las muertes en un tercio entre los pacientes con covid-19 en estado crítico [doi: 10.1056/NEJMoa2021436]. Recientemente la OMS ha afirmado que “la dexametasona es el único medicamento que ha mostrado resultados positivos”. Este fármaco ayuda a reducir la inflamación, atenuando la denominada “tormenta de citoquinas” que se desarrolla en los tejidos infectados por SARS-CoV-2 debido a la respuesta exacerbada de nuestro sistema inmune. Sin embargo, cabe aclarar que no es preventivo, ni un tratamiento para el virus en sí mismo, por lo tanto, se desaconseja su uso en enfermos leves. Como se mencionó anteriormente, en nuestro país desde hace meses se está utilizando como parte del protocolo de tratamiento de pacientes graves.
Anticuerpos
Los anticuerpos son proteínas producidas por el sistema inmune como parte de la batería de acciones que buscan neutralizar la infección por un patógeno. En el caso de la infección por SARS-CoV-2, muy tempranamente se identificó la presencia de una plétora de anticuerpos que se generan en las personas contagiadas. Es así que desde un principio ha estado sobre la mesa la posibilidad de hacer uso de estos anticuerpos en el tratamiento de la enfermedad. A grandes rasgos, existen dos estrategias bajo esta premisa: una asociada al uso del suero de pacientes que han cursado la enfermedad; y la otra basada en producir en laboratorios uno o más de estos anticuerpos que tengan una elevada capacidad neutralizante y puedan ser usados como medicamentos. Ambas son usadas actualmente en el tratamiento de muchas enfermedades.
La primera estrategia requiere la creación y funcionamiento de un banco de plasma que permita, por medio de la donación de pacientes recuperados, contar con dicho material para que pueda ser usado en los casos indicados. En nuestro país el Banco de Sangre y el Institut Pasteur elaboraron un protocolo al inicio de la aparición de casos en Uruguay, que fue aprobado por el Ministerio de Salud Pública, para la recolección de plasma de donantes recuperados de covid-19 y usar dicho plasma como terapia en casos graves, aunque se utilizó en pocos pacientes. Países como Argentina tienen una larga tradición en el uso de estos sueros inmunológicos, y los están utilizando de forma generalizada en esta pandemia. Los resultados han sido variados, y se requiere aún mucha investigación para determinar las mejores formas de recuperar y purificar los sueros y los más adecuados protocolos de administración en pos de sistematizar los beneficios de estas acciones. Un trabajo reciente indica que la utilización en las etapas iniciales de la enfermedad de suero hiperinmune puede tener efectos beneficiosos.
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La segunda estrategia implica la preparación y utilización de anticuerpos específicos y viene siendo investigada tanto desde el ámbito académico como por varias compañías farmacéuticas. Por ejemplo, a finales de noviembre, la FDA aprobó el uso de emergencia, para pacientes con altas probabilidades de desarrollar covid-19 de forma severa, de un cóctel que contiene dos de estos anticuerpos neutralizantes. Este tratamiento había sido conocido por la opinión pública, luego de que fuera recibido por Donald Trump cuando contrajo la enfermedad. Por nuestras latitudes hay varias iniciativas para explotar esta posibilidad. En particular, en Argentina y a partir de la creación de un gran grupo de investigadores, médicos y laboratorios privados, se han obtenido resultados prometedores con anticuerpos producidos tanto en llama como en huevos de gallina.
Un largo mientras
La aparición de una o más vacunas para covid-19 parece inminente, y los ministerios de Salud ya diseñan y organizan campañas de vacunación en todos los países del mundo. De hecho, en los últimos días hemos contemplado el comienzo de la vacunación en Reino Unido y Estados Unidos, por ejemplo, con una de las vacunas (la elaborada por Pfizer-BioNTech), que ha recibido la autorización de emergencia correspondiente. Sin embargo, sabemos que no será una tarea sencilla, que llevará al menos varios meses y que no significará la erradicación de la noche a la mañana de este virus.
El arduo trabajo del personal de salud y de los científicos, junto con el desarrollo de diferentes líneas de investigación en todo el mundo, han generado sensibles mejoras en las formas y los resultados de los tratamientos de los pacientes. Queda muchísimo por aprender y por hacer, por lo que es de suma importancia apoyar estos caminos que permitan a todos los implicados vivir estos tiempos con la mejor información, la mayor responsabilidad y el menor miedo posible.
Arturo Briva es profesor agregado de Medicina Intensiva del Hospital de Clínicas de la Universidad de la República. Ari Zeida, Marianela Rodríguez y Rafael Radi son investigadores de la Facultad de Medicina y del Centro de Investigaciones Biomédicas (Ceinbio) de la Universidad de la República. Esta es la tercera entrega de una serie de notas en las que desde el Ceinbio y otros colegas se abordan distintos aspectos del SARS-CoV-2 y la Covid-19.