El cáncer de próstata es de los más frecuentes en hombres en Uruguay. En promedio, hay 1.466 nuevos casos por año, según los últimos datos disponibles del Registro Nacional del Cáncer (2013-2017), y es el segundo en mortalidad –después del cáncer de pulmón–, con un promedio de 573 fallecimientos anuales en ese período. Cuanto antes se detecte, mejor será el pronóstico y en eso, así como en mejorar los tratamientos, trabajan profesionales del Centro Uruguayo de Imagenología Molecular (Cudim), entre ellos el médico nuclear Gerardo dos Santos y el físico Enrique Cuña, quienes recibieron a la diaria en el centro en el marco de Noviembre Azul, una campaña mundial para concientizar acerca del cáncer de próstata.
El Cudim se inauguró en 2010 y es el único centro del país que hace tomografías por emisión de positrones (PET). Dos Santos sintetizó que este estudio es una tomografía de medicina nuclear que, a partir de la inyección de radiotrazadores –que emiten radiación, positrones–, permite observar el funcionamiento metabólico de distintos órganos. Como el equipo que hace el PET permite, al mismo tiempo, hacer una tomografía computada convencional (de ahí que se llame PET-CT), se obtiene “una técnica que es híbrida, una imagen morfológica y funcional” que mejora la identificación de anomalías.
Diagnósticos mediante PET
Para detectar el cáncer de próstata no se hace un PET en primera instancia. Lo que se recomienda es que los varones de entre 40 y 50 años conozcan, a través de un análisis de sangre, el nivel del antígeno prostático específico (PSA), que es una sustancia que produce la próstata; en caso de que haya dudas, esto se complementa con el análisis de tacto rectal. Dos Santos agregó que si esos resultados dan indicios de que algo está fuera de lo normal, se suelen indicar estudios de imagen convencional, como una tomografía, una resonancia; una punción biópsica termina de confirmar el diagnóstico.
“El tratamiento primario en cáncer de próstata puede ser cirugía o radioterapia, que son los tratamientos pretendidamente curativos y que tienen buena eficacia, pero indefectiblemente en un momento de la evolución un porcentaje importante de pacientes, hasta 30%, puede presentar una recaída de la enfermedad después de ser tratado”, explicó el médico. Esa recaída –se le llama “recaída bioquímica”– se detecta mediante análisis de PSA en sangre. Para estudiarla, dijo que se puede recurrir a técnicas de imagen convencional, como la tomografía, el centellograma óseo o la resonancia magnética, pero que “todas ellas por separado tienen en ocasiones baja sensibilidad para poder diagnosticar la recaída y el PET juega un valor fundamental, porque puede detectar con mayor sensibilidad dónde está la enfermedad”.
¿Cómo se detecta la enfermedad a través del PET? “En medicina nuclear se buscan blancos moleculares, es decir, estructuras que en algunas células estén sobreexpresadas en mayor cantidad en las células cancerígenas con respecto a las células normales. Se ha demostrado que en el cáncer de próstata hay una sobreexpresión de una glucoproteína que se llama PSMA, antígeno prostático específico de membrana”, explicó Dos Santos. El radiofármaco que usa el Cudim para detectarlas se llama 68Galio-PSMA, que emite positrones y va dirigido al PSMA.
“Para hacer el diagnóstico, se le inyecta al paciente el radiofármaco por vía intravenosa, se espera una hora a que se distribuya y luego se obtiene el estudio PET, que nos permite saber dónde está la enfermedad”, detalló Dos Santos. El médico aclaró que puede detectarse dentro o fuera de la próstata; en ese último caso se habla de metástasis, porque el tumor se expandió a otras zonas.
La recaída bioquímica es el requisito fundamental para que a alguien se le indique un PET, que reestadifica la enfermedad (expresa nuevamente el estado de la enfermedad). Dos Santos sostuvo que la reestadificación por PET está cubierta por el Fondo Nacional de Recursos (FNR) y agregó que desde hace algunos meses el FNR también cubre la indicación del PET para la estadificación inicial en pacientes con cáncer de próstata recientemente diagnosticado de riesgo medio o alto.
La localización exacta de las lesiones permite hacer radioterapia dirigida o una cirugía local en la zona afectada, como puede ser un hueso, y mejora la sobrevida del paciente.
Tratamiento por PET
Además de hacer diagnósticos, el Cudim hace tratamientos e investigación. En el cáncer de próstata, el centro está haciendo tratamientos con un radiofármaco que se llama 177Lutecio. “A diferencia del galio, que es un emisor de positrones, el lutecio emite una energía mucho más potente y nos permite tratar en forma específica a las células tumorales, ya que se introduce dentro de la célula maligna, mientras que las células sanas quedan protegidas”, puntualizó Dos Santos, y agregó que “es un tratamiento efectivo en pacientes con muchas metástasis y que no responden a los tratamientos clásicos, como hormonoterapia o quimioterapia”.
Dos Santos aclaró que “para hacer tratamiento con lutecio primero tenemos que realizar un estudio PET con 68Galio-PSMA”, que es lo que confirma que las lesiones captan el radifármaco. Una vez constatado esto, se inyecta el lutecio en vez del galio. Esta novedosa técnica se llama “diagnoterapia” o “theragnosis”, que es “la unión entre el diagnóstico y la terapia”, dijo, y añadió que se hace una “terapia metabólica dirigida” con la que, a diferencia de la quimioterapia, se sabe con exactitud los sitios que se están tratando.
Dos Santos explicó que en Uruguay el tratamiento con lutecio comenzó a usarse en 2017 en un proyecto de investigación clínica en el que participaron varias instituciones. Detalló que los pacientes eran captados en el Hospital de Clínicas (en donde Dos Santos es docente), se controlaban en el Instituto Nacional del Cáncer (de la Administración de los Servicios de Salud del Estado) y participaban docentes de la Facultad de Química –para hacer los cálculos dosimétricos– y los químicos del Cudim, que hacían los controles de calidad cuando llegaba el lutecio del exterior.
Este proyecto involucró a 17 pacientes y finalizó en diciembre de 2020. El tratamiento “consta de por lo menos tres inyecciones intravenosas que tienen que estar separadas seis semanas entre sí; después de la segunda se hace un estudio PET para corroborar una respuesta, que generalmente es favorable, y ahí se aplica la tercera dosis. Si hay una muy buena evolución, se pueden realizar dosis adicionales, hasta cinco o seis es un rango que es seguro”, detalló el médico.
De los 17 pacientes, la mayoría recibió tres dosis, pero en algún caso se llegó hasta cinco. “El tratamiento es muy bien tolerado por la mayoría de los pacientes”, dijo Dos Santos, y especificó que los efectos adversos son poco frecuentes y leves, como cansancio o sensación de sequedad en la boca. También es esperable una leve disminución de glóbulos blancos, rojos o de plaquetas, lo que se controla con hemogramas. La persona que reciba el tratamiento tiene que tener buenos valores de función renal o hepática.
Dos Santos destacó que más de la mitad de los pacientes relató una importante mejoría del dolor, que se da cuando hay metástasis óseas –algo que además limita la movilidad–. También se observó un descenso del PSA y del número de lesiones por PET. El médico valoró que todo esto determinó una mejoría de la calidad de vida de los pacientes.
Estas 17 personas recibieron el tratamiento sin costo, porque eran parte de la investigación. Los pacientes que lo reciben ahora, de Uruguay y del exterior, lo pagan de forma privada o particular, dijo Dos Santos. Cada dosis cuesta alrededor de 7.500 dólares; el Cudim sólo cobra el lutecio, según dijeron los investigadores, el servicio no tiene fines de lucro y por eso es “mucho más barato que en otros países”.
“Esto pone a Uruguay en un lugar de vanguardia, porque son tratamientos que antes no existían y que se hicieron por primera vez acá. Estamos a la par del primer mundo, tanto en tratamientos como en diagnósticos”, valoró Dos Santos.
Inteligencia artificial
Desde su área, la física médica, Cuña explicó que “la tecnología del PET tiene que ver con principios netamente físicos” que comprenden “la emisión de radiación que ocasiona la sustancia radiactiva cuando se deposita en los centros metabólicos, en los centros de captación”, y la detección de radiación que hacen las cámaras PET. “Las imágenes tienen mucha más información que la que se puede captar a simple vista”, expresó Cuña, y para eso apela a la inteligencia artificial, en concreto, a un campo de estudio médico “que está en boga” que se llama radiomics y busca extraer información de las imágenes a través de herramientas de inteligencia artificial. Cuña explicó que se puede ver la heterogeneidad de los tumores a partir del estudio de las imágenes y de la construcción de “un mapa de las características texturales” a partir de las cuales se puedan idear “índices de textura” para ser detectados mediante un algoritmo informático.
El Cudim no ha aplicado todavía las herramientas en imágenes de cáncer de próstata, pero está en camino. Hasta ahora Cuña trabajó con una base de datos de pacientes con cáncer de cabeza y cuello del exterior y con otra base de datos del Cudim de pacientes pediátricos con linfoma.
“En la base de datos de pacientes con cáncer de cabeza y cuello se midieron las características texturales en las zonas tumorales y después se hizo la correlación; tenemos las imágenes del paciente antes y después del tratamiento y con esos índices, con esas características texturales se buscó alguna relación que pudiera indicar una respuesta al tratamiento”, detalló. Las diferencias se ven a través de niveles de grises de los píxeles de la imagen y a partir de “miles de datos” se hace una clasificación. “Esa masa de datos se pasa a un algoritmo, y el algoritmo por métodos de inteligencia artificial –lo que se llama machine learning– es capaz de clasificarme los pacientes. Eso se llama un machine learning supervisado, es decir, yo ya sé, porque tengo la base de datos, cuáles pacientes respondieron y cuáles no”, puntualizó Cuña. Se trata de “entrenar al algoritmo”: le pasa los datos de un grupo de pacientes y le pide que elabore un modelo que prediga en qué grupo estará cada uno. “Una vez que el algoritmo está entrenado, se le pasa el grupo de pacientes que quedó por fuera y se prueba a ver cuán bien responden”, agregó.
Con ese estudio, Cuña encontró dos índices de características texturales que pueden dar indicio de una respuesta al tratamiento. Remarcó que son índices que “son difíciles de interpretar visualmente” por el humano: la máquina lo hacer mejor, reconoció.
La base de datos de pacientes de linfoma era chica, de 21 personas, pero tenía la ventaja de que el Cudim les había hecho un seguimiento extenso, de alrededor de cuatro años. Los investigadores usaron las mismas características texturales de la otra base de datos y buscaron predecir la respuesta de los tratamientos de linfoma; le pasaron esa información al algoritmo y hallaron dos características texturales “que podrían llegar a predecir una especie de respuesta al tratamiento”.
Este mismo esquema de trabajo buscarán aplicarlo en pacientes con cáncer de próstata. “Se está haciendo un trabajo en colaboración con una empresa española que se llama Quibim, que tiene una plataforma en línea preparada para subir imágenes y hacer análisis con características texturales”, informó Cuña, y agregó que están usando imágenes de resonancias magnéticas, que tienen mayor resolución que las de los PET. “Con esa alta resolución, tienen desarrollados algoritmos para medir esos biomarcadores y también para segmentar las regiones de la próstata; para eso se hace uso de algo que se llama ‘redes neurales’, que forma parte de un campo de estudio que se llama deep learning, que es una red neural, con nodos de decisión que se interconectan entre ellos, y es un modelo matemático que puedo entrenar para tomar ciertas decisiones”, planteó Cuña; suben a la plataforma las imágenes para que el algoritmo haga la segmentación de las zonas de la próstata que usan para estadificar el cáncer en un sistema de clasificación –llamado PI-RADS– que influye en el tratamiento. “Es una herramienta de apoyo para médicos y radiólogos, es algo completamente informatizado que se puede usar con las imágenes médicas para agilizar el trabajo y. en el caso de estas características texturales o biomarcadores. pueden ser una herramienta complementaria para una posible decisión acerca del curso del tratamiento que se le puede recomendar a un paciente”, concluyó.