La tuberculosis sigue siendo un problema de salud presente en la población uruguaya y un desafío para el sistema sanitario. De hecho, según los últimos datos, los organismos esperan que durante los próximos años la incidencia de la enfermedad continúe en ascenso. En este marco, un conjunto de instituciones, entre ellas, la Universidad de la República, la Administración de los Servicios de Salud del Estado (ASSE) y la Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes, realizaron un estudio observacional para averiguar cómo responden los pacientes con tuberculosis, específicamente los hospitalizados, críticos y moderados, a los tratamientos farmacológicos que se aplican.
Para tratar la enfermedad se utiliza una asociación de fármacos, que a su vez se combinan con otros, en tomas que se extienden por aproximadamente seis meses. Cada uno tiene determinado objetivo: por ejemplo, la isoniacida se indica debido a su eficacia para la eliminación de bacterias, y la rifampicina porque, entre otras cosas, disminuye la posibilidad de que haya recaídas.
Según explicó Manuel Ibarra, profesor titular de biofarmacia y terpéutica de la Facultad de Química de la Udelar, y responsable científico del proyecto, en la presentación de la investigación, los objetivos del proyecto fueron “evaluar si las dosis, vías de administración y formulaciones utilizadas actualmente en pacientes críticos y moderados para el tratamiento antituberculoso con rifampicina e isoniacida producen niveles sanguíneos efectivos y seguros” y, a la vez, “desarrollar herramientas para su optimización a nivel individual”.
Los investigadores se plantearon varias preguntas a responder sobre el tratamiento, como, por ejemplo, qué proporción de pacientes presentan niveles asociados a eficacia y seguridad, qué impacto tienen las diferentes vías de administración utilizadas y qué otras características individuales, además del peso corporal, habría que considerar al momento de definir el tratamiento en la población seleccionada, para optimizar las posologías. El objetivo, entonces, fue generar herramientas para mejorar la efectividad del tratamiento evaluando si la dosis, las vías de administración y las formulaciones utilizadas actualmente son “efectivas y seguras”.
Un primer acercamiento
Participaron en el monitoreo 99 pacientes internados en el hospital Pasteur, el hospital Español y el Hospital de Clínicas. A cada uno se le realizó una evaluación mediante un esquema de muestreo limitado de muestras tomadas entre una y dos horas posdosis y entre cuatro y seis horas posdosis, en las que se midió la concentración en sangre, porque “las concentraciones sanguíneas nos dan más información sobre los posibles efectos en el paciente”, explicó Ibarra a la diaria.
Aunque los pacientes reciban la misma dosis, “pueden tener concentraciones diferentes”, es decir, diferentes niveles de exposición al fármaco administrado, y esto puede provocar diferencias en la eficacia y la seguridad del tratamiento entre los individuos. En esto interfieren “diversos factores”, entre ellos, el peso corporal, la edad y el sexo, que contribuyen a que existan diferencias en cómo el cuerpo “procesa” un medicamento.
En particular, en este estudio se hizo énfasis en las diferencias entre los pacientes en la actividad de la enzima NAT2, principal responsable del metabolismo de isoniacida. En este campo, se encontraron subpoblaciones de pacientes metabolizadores rápidos, intermedios y lentos. “A mayor metabolismo, mayor eliminación, y por lo tanto menor exposición tras la administración de la misma dosis”, detalló el investigador.
La rifampicina y la isoniacida, “al igual que otros antibióticos que se utilizan en tratamientos intrahospitalarios”, son de estrecho margen terapéutico, es decir que “diferencias relativamente pequeñas en la exposición pueden causar un impacto significativo en los resultados clínicos, originando ineficacia o toxicidad”. La ineficacia en el caso de los antibióticos es aún más importante, porque, además de que no se controla la enfermedad, se puede desarrollar resistencia a los tratamientos, explicó Ibarra.
Para este tipo de fármacos, “lo que se hace es medir concentraciones” y evaluarlas utilizando rangos terapéuticos “reportados a nivel mundial”: se busca una población similar a la del paciente y se usa el rango de referencia. Para esto hay distintas métricas de exposición: “Lo que vimos es que tomando la exposición máxima, por ejemplo, para rifampicina, que es uno de los más usados para tuberculosis, casi todos los pacientes se encuentran por debajo del rango terapéutico”, es decir, que no estaría haciendo efecto, pero “lo que se observa en la clínica es que evolucionan bien”.
En línea con lo anterior, se está viendo qué métrica de exposición “conviene usar de ahora en más”. En el caso de la isoniacida, se detectó que “muchos pacientes están por debajo del rango utilizado”, por eso se va a seguir investigando si es válido su uso o no, detalló Ibarra.
En esta primera etapa lo que se hizo fue “establecer la medición de concentración, validar los modelos para tomar las muestras y caracterizar, para después proyectar qué dosis se necesitan”, concluyó Ibarra.