Estudio encontró que el principal predictor genético de riesgo de padecer covid-19 severa estaría en unas variantes que heredamos debido al sexo frecuente que nuestros antepasados tuvieron con los neandertales, hace decenas de miles de años.
“El mayor factor de riesgo genético para una covid-19 severa es heredado de los neandertales” lleva por título el artículo publicado online recientemente –y de forma acelerada– por la respetable revista Nature. Sus autores, Hugo Zeberg y Svante Pääbo, este último pionero en secuenciar ADN de fósiles de hace decenas de miles de años, tienen una gran trayectoria, así que uno se zambulle fascinado en el paper para ver de qué manera el hecho de que nuestros antepasados Homo sapiens hayan tenido sexo con los Homo neanderthalensis podría tener que ver con el hecho de que para algunas personas la covid-19 sea apenas un resfriado y para otras –muchas menos– una enfermedad que compromete sus vidas.
No apto para moralistas y creacionistas
Vale recordar que el asunto no es nuevo: hace casi dos décadas que sabemos que los genes de los neandertales aún están presentes en gran parte de las poblaciones actuales de Europa y Asia y, por tanto, también en las de los continentes que los euroasiáticos conquistaron a fuerza de pólvora, cuentas de vidrio y diplomacia. El ser humano moderno, los Homo sapiens, no sólo eran una especie de primate más sin ningún privilegio ni inicio especial, algo que Charles Darwin dejaba claro en 1859 en El origen de las especies, sino que encima esa otrora crema y nata de la creación no sólo tenía una tendencia a desear a la pareja del prójimo sino que también le gustaba tener sexo con otros homininos.
En efecto, en Eurasia los humanos que emigraron de África se encontraron, hace unos 50.000 años, con otros bastante similares que habían hecho el mismo viaje casi dos millones de años antes. A algunos de los descendientes de aquellos pioneros se los denominó Homo neanderthalensis, ya que los restos fueron hallados en una cueva próxima al valle de Neander, en Alemania. Hasta hace no poco tiempo se consideraba que los neandertales eran humanos muy primitivos que habían sido desplazados por los inteligentísimos Homo sapiens. Pero poco a poco se fue descubriendo que los neandertales no eran tan distintos de nuestros antepasados que salieron mucho más tarde de África. Y si había diferencias, no eran tan grandes: humanos modernos y neandertales no sólo tuvieron sexo, sino también descendencia. Frecuente. Tan común fue aquel placentero intercambio que hoy día se estima que entre 1,8% y 2,6% del ADN de los humanos actuales, exceptuando a los africanos y a personas de algunas otras regiones, viene de aquellos bacanales con los neandertales. El desplazamiento o la extinción podrían entonces dejar paso a la asimilación, y se podría llegar a decir que los neandertales aún están entre nosotros. Para ir más lejos, hay quienes proponen que los neandertales pertenecerían a la especie Homo sapiens neanderthalensis. Ahora sí, vayamos al trabajo publicado en la web por Nature.
Breve y contundente
El artículo es bastante sorprendente, en primer lugar, porque su título se parece más a un titular periodístico que al de un artículo científico. A lo largo del texto hay varias frases que también se salen del tono habitual de las publicaciones académicas revisadas por pares. Por otro lado, es un trabajo relativamente breve: en apenas una carilla y media sus dos autores –otra cosa extraña, por lo general estos trabajos con análisis genéticos son publicados por varios autores, por lo general más de una decena–, sin mucho rodeo, dan cuenta de cómo encontraron la relación entre la herencia neandertal y una mayor probabilidad de, en caso de contraer covid-19, presentar síntomas más graves.
“Temprano en la pandemia, quedó claro que la edad avanzada es un factor de riesgo grande, así como el sexo masculino y algunas comorbilidades”, señalan en el artículo al exponer que la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 afecta de forma distinta a las personas. “Esos factores de riesgo, sin embargo, no explican totalmente por qué algunas personas tienen síntomas leves o ningún síntoma, mientras que otras enferman seriamente”, dicen a continuación, argumentando que los factores genéticos de riesgo podrían “desempeñar un rol”. Citando trabajos llevados adelante por la iniciativa Covid-19 Host Genetics, los autores informan que una región del cromosoma 3 “fue asociada con una covid-19 severa”. ¿En qué cantidad? Según dicen, “la variante de riesgo en esta región confiere una razón de probabilidades para requerir hospitalización de 1,6”, o, lo que vendría a ser lo mismo, aquellas personas que enfermen de covid-19 y presenten estas variables en esas regiones del cromosoma 3 tendrán 60% más de probabilidades de desarrollar síntomas severos que aquellas que no las tengan.
60% puede parecer mucho o poco dependiendo de en qué estemos pensando. Si tiro una moneda, tengo 50% de acertar si saldrá cara o cruz, por lo tanto, 60% es apenas un poco más de lo que obtendría elija lo que elija (o, si fuera el caso, al ver un caso positivo, predecir al azar si desarrollará síntomas graves de covid-19 o no). En cambio, un aumento de sueldo de 60%, sobre todo en este contexto de presupuesto restrictivo, sería algo maravilloso. Pero un factor de riesgo de 1,6 no es ni algo demasiado pequeño como para pasar inadvertido ni algo tan contundente como decir que una persona tiene el doble, o el triple, o diez veces más probabilidades de desarrollar síntomas severos. De todas formas, lo maravilloso de este artículo no pasa por allí.
Esas regiones asociadas con un mayor factor de riesgo genético comprenden casi 50.000 bases y conforman un haplotipo largo, es decir, un grupo de variantes genéticas que se transmiten en bloque. “Algunos haplotipos tan largos han entrado en la población humana por el flujo de genes de los neandertales o denisovanos, homininos extintos que contribuyeron con variantes genéticas a los ancestros de los humanos actuales hace unos 40.000 a 60.000 años”, dicen los autores, que por lo tanto se pusieron a investigar si ese era el caso de estas variantes del cromosoma 3. Recordemos: Pääbo es experto en el trabajo con ADN de homininos y fue quien secuenció el genoma completo de los neandertales.
Y tras revisar, computadoras de por medio, los genomas, su pálpito se concretó: de las 13 variables que podría tener el haplotipo de esas regiones del cromosoma 3, 11 estaban presentes “en el genoma del Vindija 33.19, un neandertal de unos 50.000 años de edad de Croacia”, mientras que tres de esas variantes estaban presentes en otros genomas de neandertales encontrados en Siberia con fechas de 120.000 y de 50.000 años antes del presente, pero ninguna en los genomas de denisovanos. Al buscar en esos haplotipos los alelos asociados con una mayor severidad de covid-19 encontraron que coincidían con el genoma del neandertal de Croacia y menos con los de Siberia. Luego trataron de determinar si esas variantes genéticas podrían venir de un ancestro común de humanos modernos y neandertales. La respuesta fue negativa, y entonces sostienen que “el haplotipo de riesgo entró en la población humana moderna procedente de los neandertales”, lo que dicen que “está de acuerdo con varios estudios previos, que han identificado el flujo de genes de los neandertales en esta región cromosómica”.
El breve trabajo dedica un par de párrafos a la distribución de esta herencia neandertal en las poblaciones humanas actuales. Basándose en datos del proyecto 1.000 Genomas, dicen que los “haplotipos derivados de neandertales están casi completamente ausentes en África”. Sin embargo, señalan que la presencia de ese núcleo de haplotipo neandertal “se produce en el sur de Asia con una frecuencia de 30%, en Europa con 8%, entre los estadounidenses cruzados con 4%, y con frecuencias más bajas en el este de Asia”. También notan que esa presencia es más alta en Bangladesh, “donde más de la mitad de la población (63%) porta al menos una copia del haplotipo de riesgo neandertal”.
Por todo esto, concluyen, “el haplotipo de neandertal puede contribuir sustancialmente al riesgo de covid-19 en determinadas poblaciones, además de otros factores de riesgo, especialmente la edad avanzada”. Al final del texto, sostienen que no se sabe “qué característica de la región derivada del neandertal confiere riesgo de covid-19 grave” ni si esos efectos “son específicos del SARS-CoV-2, de otros coronavirus u otros patógenos”. El remate es tan contundente como poco usual para un artículo científico: “Con respecto a la presente pandemia, está claro que el flujo de genes de los neandertales tiene consecuencias trágicas”.
Fascinante pero con recaudos
Para quien disfruta de conocer el origen de los seres humanos, Svante Pääbo, del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva de Leipzig, Alemania, es un referente ineludible. Sin embargo, al leer el trabajo, y más aún cómo se había reflejado en la prensa una versión previa sin revisar por pares, da la sensación de que algunas afirmaciones fueron exageradas. ¿Trágico cruzarnos con otros humanos que ayudaron a que seamos lo que hoy somos por un 60% más de probabilidad de desarrollar síntomas graves? ¿Qué hay de aquellos que tienen esos cromosomas heredados de neandertales que ni siquiera desarrollan síntomas o no enferman de covid-19? Por un lado, conocer de dónde vienen nuestros genes es maravilloso. Pero la tentación de relacionar algunos genes que dan un factor de riesgo con otros humanos con los que retozamos se parece demasiado al viejo “la culpa siempre es del otro, del distinto”. ¿Acaso es trágico que tengamos que morir de viejos porque heredamos genes de organismos que respiran el nocivo oxígeno? ¿Es trágico que seamos como somos o que les achaquemos las culpas a quienes nos llevaron a ser como somos? De algunas de esas cuestiones de este artículo conversamos con Gonzalo Figueiro, del Departamento de Antropología Biológica de la Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación de la Universidad de la República.
“Ellos trabajan con un estudio genético de unos 3.000 pacientes hospitalizados por covid-19, es decir, que estaban teniendo síntomas graves. Al comparar sitios informativos de sus genomas con los de otras 900.000 personas de la población general, vieron que había ciertos sitios en el cromosoma 3 que estaban presentes en la amplia proporción de los hospitalizados y no en una tan amplia proporción en la población general”, resume Figueiro. “Es realmente destacable que todo esto haya salido en el correr de un semestre por el hecho de que tenemos ya una cantidad enorme de datos acumulados de genomas, tanto de sujetos humanos como datos genómicos completos de neandertales. El tema es que tenés que conocer las herramientas informáticas para analizarlos adecuadamente. Y por supuesto, el equipo de Pääbo las tiene”, continúa. “El artículo es sólido y fue un aprovechamiento maravilloso de las posibilidades que estaban al alcance de la mano”.
También destaca el trabajo elegante que hicieron. “Si encontrás un gen que tiene una variante que predispone a tener síntomas más graves de covid-19, y supongamos que esa variante estuviera presente en todos los genomas neandertales, aun así no podés decir lo que dice ese título, que eso vino de los neandertales. Simplemente puede ser una coincidencia. Lo que no puede ser una coincidencia es lo que ellos encontraron, que no se trata simplemente de una variante genética, sino de una región del genoma de, como mínimo, 50.000 bases –que no es mucho, es algo muy chiquito–, que en los pacientes con covid-19 esa región tiene casi exactamente las mismas variantes que están presentes en el genoma del neandertal de Croacia. Si se tratara de una sola variante genética, nunca se podría descartar el azar como el factor que da lugar a la coincidencia”, analiza. “Pero que el neandertal de Croacia tuviese en esa misma región 11 de las variantes genéticas que están presentes en esa región de 50.000 bases hace que el azar prácticamente pueda descartarse, porque ellos calculan la probabilidad de que esas variantes hayan surgido en un antepasado común que vivió hace medio millón de años y es de menos de una en una trillón. Y eso es tremendo”.
Figueiro también plantea sus reparos. La relación de factor de riesgo es de 1,6. “Entonces vamos a sacarle un poquito del IVA. Cuando hace unos meses circuló el comunicado de prensa informando que este trabajo había sido mandado a revisión, la mayor parte de la prensa lo levantó y habló de que un factor causal de la covid-19 severa habría sido heredado de los neandertales. Pero nada de lo que está en el paper habla de algo causal. Nada de lo observado es directamente causal; es una asociación, que en el caso de este bloque genético, aumenta la probabilidad de tener síntomas graves, en el caso de que te agarres covid, en 60%. Eso en realidad es poquísimo. Cuando hablamos de factores causales serios, son factores que multiplican por cinco o por diez la probabilidad de que algo pase. En este caso ni siquiera lo está duplicando”, sostiene. “Entonces me parece importante recordar que es raro encontrar factores genéticos que sean la causa de algo. Y si bien el hallazgo es espectacular y me resulta fascinante, está bueno bajarle un poquito el volumen, no para no generar alarma, sino para ser un poquito más objetivos respecto del hecho de que asociación y causación son cosas muy diferentes”.
Figueiro también señala que si bien el trabajo es muy valioso, no tiene ninguna significancia clínica para la población actual. “Si una persona es hospitalizada por covid-19, nadie va a buscar o analizar si efectivamente tiene ese bloque en el cromosoma 3. Y el hecho de que eso sea heredado o no de neandertales, con respecto a la práctica clínica, honestamente es secundario. No estoy diciendo que este trabajo no sea fascinante, porque está demostrando que nuestro legado genético viene desde hace centenares de miles de años. Ahora, en cuanto términos prácticos, su utilidad es limitada” dispara. “Y es interesante decir que esa región del cromosoma 3 no está sólo en los pacientes hospitalizados, también está en la población general”.
Figueiro luego tiene otro reparo hacia el trabajo. Por ejemplo, al decir que en Bangladesh 63% de la población tiene estos bloques neandertales que aumentan el factor de riesgo, señalan que esa alta frecuencia podría darse por haber sido seleccionados evolutivamente. “De la misma forma que fueron tan cuidadosos en calcular la probabilidad de que el haplotipo hubiese sido heredado de un antepasado común por azar y encontrado que no es el caso, eso de la selección natural también es algo que hay que demostrar con pruebas fuertes”. Y esas pruebas no están. “Creo que por ser gente de esta autoridad científica, por tener esta trayectoria, especialmente Pääbo, pueden decir con soltura algo similar”, señala el antropólogo, que me había dicho que si él hubiera escrito algo similar no hubiera pasado por la revisión de los pares.
“Acá estamos viendo algunos aspectos de la sociología de la ciencia. Hay desigualdades fuertes. No estoy desmereciendo la trayectoria de Pääbo ni de aquellos grupos de trabajo que no tienen prácticamente ningún problema para publicar en revistas de alto impacto como Science o Nature. Lo que estoy diciendo es que un aspecto democrático de la ciencia, que forma parte del discurso general, esa idea de que si tenés datos y pruebas de peso es suficiente para que publiques, seas quien seas, en realidad no es así”, enfatiza, para luego rematar: “Basta con que publiques con determinados coautores de determinados lugares del mundo para que tengas mayor probabilidad de ser aceptado en una revista de alto impacto. Y ese es un aspecto que a quienes trabajamos desde lugares más periféricos nos resulta bastante irritante”.
Le confieso que en el trabajo hay algo que me molesta. Cierto aspecto que podría llegar a ser utilizado por gente de esa que ocupa bancadas con pensamientos arcaicos. Y es el hecho de que con quién se acostó nuestra abuela o abuelo sigue pesando en quiénes somos hoy. Gonzalo ríe una carcajada contagiosa. “Si tu abuela o tu abuelo se acostó con alguien es evidente que ese alguien no era tan distinto, o por lo menos les cayó lo suficientemente simpático como para tener sexo. Y ese es el punto también: todo está indicando que hubo extensiva reproducción entre seres humanos anatómicamente modernos y neandertales. Por lo tanto, cada vez estamos más en condiciones de decir que no éramos para nada diferentes”.
Artículo: “The major genetic risk factor for severe covid-19 is inherited from Neanderthals”.
Publicación: Nature (vista previa acelerada, 30 de setiembre de 2020).
Autores: Hugo Zeberg, Svante Pääbo.