Extractos de marihuana muestran gran potencial para prevenir o atenuar la ateroesclerosis

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1. El villano

Ahora mismo, sin importar tu edad, en las paredes de tus arterias, puede estar sucediendo. Parte de las grasas que venís consumiendo, en particular unas, denominadas lipoproteínas de baja densidad, LDL por su sigla en inglés o “colesterol malo” por el lenguaje coloquial aplicado a las consultas médicas, podrían estarse oxidando (proceso que en química refiere a moléculas que están perdiendo electrones).

El asunto no revestiría mayor interés si no fuera por el hecho de que células del sistema inmune toman ese colesterol malo oxidado y lo incorporan. De esta manera, empachadas de grasa, pasan a ser lo que se denomina células espumosas. Ellas, junto a otras cosas, se van depositando en las paredes de las arterias formando una placa –ateroma– que no sólo va disminuyendo la luz del vaso sanguíneo, sino que también le hace perder elasticidad. Como sucede muchas veces en nuestro cuerpo, este proceso provoca además una respuesta inflamatoria en la que la sobrexcitación del sistema inmune, en lugar de ayudar, pasa a ser parte del problema.

La enfermedad que todo esto genera es la conocida ateroesclerosis, responsable de impulsar luego otras enfermedades cardiovasculares, que en sí constituyen la principal causa de muerte a nivel mundial, con cifras que rondan más del 30% de los fallecimientos a lo ancho y largo del planeta.

2. La oportunidad

Un pequeño país decidió a fines de 2013 aprobar una ley –la 19.172 para los interesados en las leyes y/o en la timba– que permitió cultivar marihuana respetando determinadas prerrogativas. Si bien la iniciativa no había sido promovida desde una perspectiva de derechos de los usuarios del cannabis ni en el entendido de que el cultivo legal abriría oportunidades para conocer y explorar los efectos para la salud de las flores de la planta Cannabis sativa –se suponía que la regulación del mercado cannábico era una herramienta de seguridad ya que quitaría recursos al narcotráfico–, los derechos de los consumidores y la posibilidad de explorar, ambos con ciertas torpezas, se vieron favorecidos.

Mientras que en otros países donde el cultivo no es legal ni está regulado, acceder a muestras de marihuana para hacer investigación es dificultoso, en ese pequeño país la cosa debería ser más sencilla. Más aún cuando se sabe que la planta posee una gran complejidad y cantidad de cannabinoides, entre ellos el tetrahidrocannabinol, el popular THC que es responsable del buscado efecto psicoactivo por quienes consumen esta hierba, y el cannabidiol, llamado CBD, que si bien no produce “el pegue”, interactúa también con varios receptores en nuestro cerebro. Ah, porque vale recordarlo: en nuestro cuerpo tenemos receptores específicos para los cannabinoides. Más aún: nosotros mismos generamos cannabinoides, que justamente se denominan endocannabinoides. Según sabemos, estas plantitas producen en exclusividad más de 140 cannabinoides distintos. Interrogarse por la interacción entre nuestro sistema endocannabinoide y todos esos compuestos es un tema relevante de investigación.

3. Un equipo heroico

Dentro del Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de la República (Udelar) funciona el Laboratorio de Enzimología. Allí un equipo de investigadores, junto a colegas de esa misma facultad y de otras instituciones de investigación de aquí y del exterior, tuvieron la idea de aproximarse al villano –la ateroesclerosis– blandiendo los cannabinoides. Su inquietud, que aprovechó la oportunidad que el país les brindaba, fue recompensada.

Recientemente publicaron el artículo titulado algo así como Extractos de Cannabis sativa inhiben la oxidación de LDL y la formación de células espumosas in vitro, actuando como posibles inhibidores de múltiples pasos del desarrollo de la ateroesclerosis en una prestigiosa revista internacional.

El trabajo lleva la firma de Bruno Musetti y Leonor Thomson, del ya mencionado Laboratorio de Enzimología, Alejandra Kun, de la Sección Bioquímica de la Facultad de Ciencias y también del Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable (IIBCE), David Menchaca y Alejandra Rodríguez, del Laboratorio de Química Bioanalítica de la Facultad de Química de la Udelar, Javier Varela, del Laboratorio de Química Orgánica y Medicinal, también de la Facultad de Ciencias, y Edward Bahnson, del Departamento de Biología Celular y Fisiología de la Universidad de Carolina del Norte, Estados Unidos (donde Bruno Musetti además está haciendo su posdoctorado). En él nos revelan cosas fascinantes.

Haciendo experimentos in vitro, es decir, observando cultivos de células en placas, pudieron ver que tres extractos obtenidos de flores de marihuana cultivadas en Uruguay, con distintas proporciones de THC y CBD, se mostraron muy eficientes en reducir la oxidación del “colesterol malo” (el LDL) y en disminuir la formación de células espumosas. A su vez, vieron que también había un efecto deseado en combatir la inflamación asociada a estos procesos. No contentos con todo esto, analizaron por qué pasaba y qué receptores cannabinoides estaban involucrados. Y todo eso es muy relevante.

¿Quiere decir que con extractos de cannabis podría frenarse el desarrollo de las etapas iniciales de la ateroesclerosis? Bueno, eso no es algo que pueda saberse en esta etapa inicial, pero sí algo que podría pensarse con base en estos buenos resultados en cultivos celulares. Por otro lado, al describir mecanismos de acción se abren puertas que luego podrían ser exploradas con estos o con otros compuestos. La ciencia es un camino largo y avanza a pasitos cortos. Pero al leer el trabajo uno siente que este puede dejar una huella más que relevante. Así que más rápido de lo que se llena de olor a marihuana un recital de La Vela Puerca, salimos corriendo a conversar con Bruno Musseti y Leonor Thomson sobre esta fascinante investigación.

Una línea con sorpresas

Lo primero que uno se pregunta es cómo fue que comenzaron con esta línea de investigación que relaciona cannabis con ateroesclerosis. Porque no es que uno ponga en Google o ChatGPT células espumosas y cannabis y los resultados ocupen varias líneas.

“Yo venía trabajando con la ateroesclerosis desde mi posdoctorado en la Universidad de Pensilvania, es un tema que me encanta”, arranca el relato Leonor. “Cuando llegué acá, Mercedes González me invitó a trabajar en el desarrollo de terapias novedosas para esa enfermedad. Comenzamos sintetizando moléculas orgánicas, y después surgió, gracias a Javier Varela, que era estudiante de doctorado de Mercedes, la posibilidad de trabajar con cannabis”, prosigue.

“Mercedes me preguntó qué me parecía trabajar con cannabis y esto de la ateroesclerosis, por lo que me puse a leer y encontré que había evidencias del efecto antiinflamatorio y antioxidante de los cannabinoides. Y como la ateroesclerosis tiene esos componentes también en su etiología, nos pusimos a probar”, dice con toda naturalidad.

Y entonces, quien la sigue la consigue. “Fue una enorme y grata sorpresa cuando vimos que los cannabinoides inhibían la formación de las células espumosas, que son como las figuras principales de este artículo. A partir de ahí entramos a tratar de ver cuál era el mecanismo por el que esto sucedía, pero que inhibieran la formación de las células espumosas ya era una gran noticia”, reconoce. “Otra buena noticia es que los cannabinoides inhiben la oxidación del LDL, por lo que dos factores que son muy importantes en la ateroesclerosis ya están atacados con un efecto inhibitorio”, se apresura a decir Leonor.

Bruno, primer autor del trabajo publicado, mira desde la pantalla de la videoconferencia. Está haciendo su posdoctorado en Carolina del Norte en el laboratorio de Edward Bahnson, quien fuera cotutor de su tesis de doctorado. “Yo estaba por terminar la licenciatura y buscando qué hacer para la tesis, me contacté con Javier Varela, del laboratorio de Química Orgánica. De ahí surgió hacer la tesis, también con Leonor, haciendo ensayos con la actividad antioxidante de los cannabinoides”, señala sobre cómo cayó en el Laboratorio de Enzimología, el cannabis y la ateroesclerosis. “Entré para hacer la tesis, después empecé la maestría y terminé haciendo el doctorado junto con Leonor. Fue un largo camino que, la verdad, resultó muy disfrutable”, resume.

“Nos divertimos, porque en realidad iban surgiendo cosas que cada vez nos enroscaban más en ir a mirar qué era lo que estaba cambiando y dónde estaban haciendo el efecto los cannabinoides. Así que creo que, en términos generales, nos pareció muy divertida la idea, que es mi manera de decir que nos encantó”, puntualiza Leonor.

Experimentando con cannabis (que pega)

En el trabajo hicieron los experimentos con cultivos de células de ratón (macrófagos J774.1) exponiéndolas a tres extractos de cannabis que presentaban distintas proporciones de THC y el CBD. En el extracto 1 el THC (o su precursor, el ácido de THC) representaba más del 85% de los cannabinoides presentes, en el extracto 2 era menos del 50% y estaba en cantidades casi iguales del CBD (o su precursor, el ácido de CBD), mientras que en el extracto 3 dominaba el CBD (y el ácido de CBD). En el trabajo publicado se refieren al extracto 1 como “intoxicante”. ¿Qué significa eso?

“Está referido al efecto psicoactivo que puede tener, como una terminología más farmacológica”, dice Bruno en consonancia con los consumidores de marihuana que exigieron que las variedades que se venden en farmacias tuvieran más THC. “El CBD tiene también un efecto psicoactivo, pero no de las características del que tiene el THC, que sí puede ser intoxicante”, agrega Bruno.

En estos tres extractos, el TCH dominante era el ácido de THC, que no es el compuesto psicoactivo en sí. “Si utilizás muestras de flores frescas, los cannabinoides en general están en su forma ácida. Eso, al calentarse, genera las formas neutras, que son las que sí son psicoactivas”, afirma Bruno.

“El hecho de que tengas THC-A, el ácido, implica que estás a un paso muy corto de tener THC. Probablemente con el solo hecho de tenerlo arriba de la mesada, si agarra un poco de calor, vas a tener decarboxilación. Entonces, al final sumamos tanto THC como THC-A y los contamos juntos”, complementa Leonor.

Así las cosas, se me viene a la cabeza la frase que nos dijera el investigador de la Facultad de Medicina Atilio Falconi en 2017. Él no estaba de acuerdo con hablar de marihuana de uso recreativo. “Prefiero hablar de uso personal, porque está la discusión de si el uso personal no tiene también un poquito de uso médico”, decía entonces. Un cannabis sin THC se consideraría más medicinal, pero aquí el efecto que ven se dio en los tres extractos, por lo que el “recreativo”, el que tiene mucho THC, también obró lo suyo en estos efectos en la ateroesclerosis. Les pregunto si esto no desdibuja esa distinción entre el recreativo y el medicinal.

“Sí, yo creo que sí”, afirma Bruno. “Por mucho tiempo en la investigación se dejaba de lado el THC y se pensaba que el foco tenía que estar en el CBD. Pero en realidad hay un montón de cannabinoides que se siguen descubriendo, que se siguen caracterizando, que pueden tener un potencial, capaz, más selectivo en determinado mecanismo de acción o no, y eso también está como en exploración”, agrega.

Pero en el trabajo además reportan algo que se da varias veces con compuestos presentes en plantas: el efecto del extracto con varios cannabinoides es mayor que el efecto de cada uno de ellos por separado. Por tanto, los fármacos basados sólo en CBD —o con CBD sintético— no producen el mismo efecto que un extracto obtenido de una flor.

“Y además está la sinergia con otros fitoquímicos presentes en la planta”, complejiza Leonor. “En nuestros experimentos veíamos que el THC y el CBD tenían efecto antioxidante, pero también en esa mezcla hay otros fitoquímicos que ya son conocidos por tener efecto antioxidante, como por ejemplo los flavonoides. Por eso mismo sirve este tipo de mezclas, por la sinergia entre diferentes moléculas”, sostiene.

Así las cosas, en el trabajo señalan que “los tres extractos de cannabis inhibieron la oxidación de LDL por iones de cobre y la formación de células espumosas por células J774.1”, y se obtuvieron reducciones a la mitad de estas últimas ya en concentraciones de entre 5 y 12 microgramos de extracto por mililitro.

Por todo esto, en el artículo sostienen que “los fitocannabinoides interfieren en los principales eventos que conducen al desarrollo de la placa ateromatosa, abriendo nuevas vías en la terapia de la ateroesclerosis”. Y eso nos lleva a otro punto.

¿Una estrategia de prevención?

Leonor decía que las protagonistas de esta historia para ella eran las células espumosas. También vieron un efecto en la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad. Y, como vimos, ambas cosas forman parte de la primera etapa del desarrollo de la enfermedad ateroesclerótica, la formación de las placas. En su trabajo vieron que estos extractos de flores de cannabis parecen retrasar y o interrumpir el desarrollo de todo eso, inhibiendo además una respuesta inflamatoria. Claro, es una primera etapa en cultivos celulares, pero si todo saliera bien luego, podemos proyectar algunas cosas.

Así las cosas, si uno entiende bien lo que encontraron, ¿estamos aquí en camino de una acción previa a que la enfermedad se manifieste? ¿Más que un tratamiento, los extractos de cannabis –u otra forma que los contenga– formarían parte de una estrategia de prevención para la ateroesclerosis?

“Sí, realmente tendría que ver con la prevención”, contesta Leonor. “Igual en alguien que ya tenga una ateroesclerosis desarrollada podría servir para disminuir la progresión, porque son patologías que progresan. No sería tan eficaz para las complicaciones aparejadas, probablemente, porque ahí los mecanismos serían completamente diferentes, como el sangrado que se produce ahí adentro y la formación de trombos, entre otras cosas”, remarca.

Leonor reflexiona. “Por ahora no lo hemos descrito, pero sí, tenés razón, sería algo preventivo”, dice. “Ya que se venden diferentes aceites vegetales, de repente, no sé, agregándoselo a la ensalada, no sería una mala idea. No sé cómo quedaría como condimento de ensalada, habría que probarlo”, deja volar su imaginación.

“En realidad, es uno de esos temas que nos rondaban la cabeza, lo charlamos con Bruno más de una vez. Estamos previniendo la ateroesclerosis desde etapas muy iniciales, ya que sabemos que es una enfermedad que se va constituyendo desde que nacemos, prácticamente, no es como a veces se dice, una patología de viejos”, señala Leonor. “Depende de un montón de cosas, pero se inicia en algunos sectores del árbol vascular desde muy temprano en la vida. Prácticamente no se ve, pero empieza muy temprano”, enfatiza.

Esto de la prevención también tiene sus problemas. “En general, es más fácil vender algo cuando es para un tratamiento, en este caso si te saca la placa de ateroma cuando ya está formada. Pero aquí lo que vemos es completamente diferente: es un mecanismo más de prevención que de tratamiento mismo”, redondea Leonor.

Pero sigue pensando en el tema. “Nuestra área es la investigación molecular y no tanto la más directamente aplicada”, aclara. Pero en esto de pensar escenarios que puedan modificarse con base en lo que aquí ven, surgen otras ideas. “En algunos casos hay enfermedades que cursan con hipercolesterolemia. Hay varias, y en Uruguay es bastante frecuente la carencia del receptor de LDL, que es una de las formas de hipercolesterolemia. Para esa gente sería apropiada la indicación de cualquier cosa que disminuya el colesterol, como es el caso de las estatinas. Tener algo que les disminuya la formación de la placa de ateroma, que es la principal complicación de esas patologías, sería ideal. Y creo que probablemente algo basado en estos extractos de cannabis tenga menos efectos secundarios que las estatinas, que tienen efectos secundarios bastante importantes en el hígado”, afirma Leonor.

“Por ese lado, podría ser algo valioso fundamentalmente para las personas que tienen hipercolesterolemia, que tienen patologías que cursan con una LDL aumentada, que en Uruguay es algo es relativamente frecuente por nuestro origen español. En la población general sería algo más preventivo”, redondea Leonor. “Hay mucha gente que toma por diferentes razones toma cannabinoides, y mi percepción es que cada vez se están recetando más. No tengo estudios estadísticos para asegurarlo. Ahora que de vuelta cambia el comando del IRCCA [Instituto de Regulación y Control del Cannabis], probablemente tengamos estudios estadísticos del uso. Veremos”, puntualiza.

Bruno escucha con atención. “Creo que en la investigación que hicimos, y que estamos haciendo, el foco no es llegar a un fármaco o un tratamiento específico, sino el conocimiento que podemos sacar de los mecanismos de acción y de cómo estaría funcionando una eventual terapia, quizás. Eso me parece re valioso”, enfatiza entonces.

“Además, pensando en los resultados que obtuvimos de que los receptores de cannabinoides canónicos no fueron los que explicaban el efecto, también agrega valor”, suma Bruno. Es que ver qué receptores están involucrados es sumamente importante.

Porque en ciencia una cosa es mostrar que estos cannabinoides producen este efecto en las células espumosas, en la oxidación del LDL y en los procesos inflamatorios, y otra cosa es demostrar por qué es que producen eso. Y cuando uno descubre el porqué, después se podrá activar o bloquear determinados receptores con otros compuestos que tal vez no sean los que aquí se emplearon. Entender la vía de acción es importantísimo y el trabajo es muy detallado en eso. Y esa es ciencia que aporta y queda para que algún día alguien la pueda retomar para atacar la ateroesclerosis incluso sin recurrir a cannabinoides.

“Uno nunca sabe qué puertas abre, pero sabe que abrir puertas está bueno”, comenta Bruno. “Nuestro trabajo es in vitro, pero no con el foco de llegar a decir que este es el extracto que determinada persona tiene que consumir, sino más bien para señalar un pool de moléculas que funcionan de determinada manera y producen determinados efectos”, comenta Bruno.

“Eso es lo más interesante, estar abriendo puertas. Cada una de esas puertas que se iban abriendo nos llevaban a mundos diferentes”, se suma Leonor. “Por ejemplo, los cannabinoides se unen, entre otros, a los receptores vainilloides, que se hicieron muy famosos por el Nobel que en 2021 les dieron a David Julius y Ardem Patapoutian por descubrir el receptor TRPV1, que es el receptor de capsaicina, que es lo que te pica cuando comes ajíes picantes”, cuenta. En efecto, en su trabajo ese es uno de los receptores que vieron que estaban involucrados.

“De pronto la capsaicina, el picante de los ajíes, podría tener un rol parecido a esto que observamos. Indagar en los mecanismos de acción abre un montón de posibilidades, y eso es lo bueno de hacer ciencia a este nivel molecular, o a cualquier nivel, en realidad. Abrir caminos para explorar más cosas”, elabora Leonor.

¿Qué sigue?

Cuando uno encuentra que una cosa relativamente sencilla, como un extracto de una planta que en nuestro país es legal cultivar en determinadas circunstancias, produce un efecto prometedor para una enfermedad relevante, ¿qué le pasa? ¿Cómo sigue esto?

“Seguiremos explorando”, dice con seguridad Leonor. Aún queda algo de dinero. “Obtuvimos financiación específica para esta investigación de la Universidad de la República en un fondo de i+d de la Comisión Sectorial de Investigación Científica de 2022. Eso nos fue de gran ayuda para la adquisición de insumos y para dar un complemento salarial para Bruno primero y ahora para Marcel Donze; también lo fue el Pedeciba [Programa de Desarrollo de las Ciencias Básicas] como generador de posgrados y fuente de financiación”, señala.

“El encargado de seguir ahora es Marcel, que ahondará en algo que nos interesó mucho, que fue el proceso inflamatorio, otro componente importante de esta enfermedad en el que también vimos un efecto de los cannabinoides”, comenta. “Ahora en lugar de desencadenar el proceso con LDL oxidada, estamos aplicando otros desencadenantes y de vuelta estamos yendo a mirar a nivel molecular todo lo que tiene que ver con la señalización intracelular inflamatoria y el efecto de los cannabinoides”, explica Leonor.

“También tenemos muchas interrogantes planteadas. Como los cannabinoides son moléculas bastante liposolubles, nosotros miramos los receptores extracelulares. Pero ¿si actuaran también sobre algún receptor intracelular? Queremos indagar entonces en esas dos patas, en la señalización intracelular inflamatoria, y en la señalización en los receptores externos. Eso con respecto al proyecto de Marcel”, dice. Pero hay más. “Algo que nos quedó pendiente también del trabajo de Bruno fue desglosar si algunos de los otros componentes de la planta, más allá del THC, el CBD y sus ácidos, tienen un efecto similar. Tal vez cuando Bruno vuelva...”, imagina Leonor.

“Ahora estoy empezando un proyecto que tiene que ver con posibles efectos tóxicos de un derivado oxidado del CBD en los productos comerciales de vapeo de cannabinoides”, explica Bruno y dice que si bien no es la misma línea, al menos tiene algo que ver con cannabinoides. “La idea es también colaborar de alguna manera, no sé cómo, con lo que está sucediendo en Uruguay. Me gustaría, pero ahora me resulta difícil verlo o proyectarlo”, confiesa.

Por lo que dijo Leonor, la idea es que un día Bruno vuelva. “Me gustaría volver, es una de las posibilidades que manejo, pero no sé qué tan real es. Tampoco sé cómo se seguirán dando las oportunidades. Veremos qué sale. Sinceramente, no sé qué voy a hacer. Tengo menos idea ahora que cuando me vine”, dice con sinceridad.

“Habría que ir a ver si esto se da en animales. No es nuestra manera de trabajar, pero ya lo hará alguien, esperemos. Tal vez Bruno en el futuro”, lanza Leonor.

Lo cierto es que los extractos de marihuana que probaron en cultivos celulares fueron efectivos en prevenir procesos que están al inicio mismo de la ateroesclerosis. Lo vieron a un nivel básico y molecular. Otros podrán intentar llevar esto hacia un modelo animal y ver si los resultados se siguen dando. Y quién sabe, con suerte, viento y biología a favor, ya que es un producto que sabemos que no apareja complicaciones, podría también verse si hay un efecto en humanos. Como decían Leonor y Bruno, esto se trata de abrir puertas. Y vaya si una vez que la ciencia abre una, resulta casi imposible no querer asomarse un pasito más hacia lo aún desconocido.

Artículo: Cannabis sativa extracts inhibit LDL oxidation and the formation of foam cells in vitro, acting as potential multi-step inhibitors of atherosclerosis development
Publicación: Plos One (2024)
Autores: Bruno Musetti, Alejandra Kun, David Menchaca, Alejandra Rodríguez, Javier Varela, Leonor Thomson y Edward Bahnson.

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