En el Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable (IIBCE) funcionan varios laboratorios de distintas áreas y departamentos. Tener a varias personas de distintas disciplinas trabajando en un mismo lugar y compartiendo corredores, instalaciones, alegrías y limitantes puede contribuir a abordar temas desde distintos enfoques y así producir conocimiento novedoso. Eso fue justamente lo que sucedió entre Claudia Piccini y Pablo Zunino, del Departamento de Microbiología; Cecilia Scorza, del Departamento de Neurofarmacología Experimental, y Marcela Martínez y Andrés Abin-Carriquiry, del Departamento de Neuroquímica, que acaban de publicar los resultados de su investigación sobre el efecto de la pasta base y sus adulterantes en la comunidad de microorganismos del intestino de ratas en una prestigiosa publicación.
Cerebro-intestino-cerebro
Nuestro tracto gastointestinal está habitado por miles de millones de bacterias y otros microorganismos de más de 1.000 especies, que conforman lo que se denomina la microbiota intestinal. Especial interés se les presta a las bacterias, ya que no sólo son los organismos más presentes, sino que además 90% de ellas está representado por entre 30 y 40 especies. Cuando esa comunidad de microorganismos está en equilibrio, permite varias funciones, que van desde la digestión y absorción intestinal hasta un papel importante en la respuesta inmune. Sin embargo, cuando se produce un desequilibrio en la microbiota intestinal, es decir una afectación en la cantidad y la calidad de los microorganismos, se produce una disbiosis que puede tener efectos en trastornos y enfermedades varias, que van desde la obesidad y las alergias hasta trastornos del humor o del espectro autista. De hecho, no hace mucho que se descubrió que existe una comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro y la asociación de los cambios de la microbiota sobre el comportamiento, que permitió la emergencia del concepto de “eje microbiota-intestino-cerebro”.
En el trabajo publicado por los investigadores compatriotas –que contaron con el asesoramiento del italiano Lorenzo Leggio– en la revista Neurotoxicity Research, los autores afirman que si bien “se ha sugerido que la microbiota intestinal tiene un rol de influencia en el funcionamiento cerebral y en los desórdenes emocionales”, sólo unos pocos estudios “han investigado la microbiota intestinal en el contexto de la adicción a drogas”. Lejos de quedarse de brazos cruzados, y aprovechando los años de experiencia del IIBCE en el estudio tanto de la pasta base como de la microbiología, nuestros científicos diseñaron una investigación para evaluar “el efecto de la cocaína volatilizada y dos adulterantes en la estructura, diversidad y funcionalidad de la microbiota intestinal en ratas”. En la literatura científica no había prácticamente nada sobre cocaína y microbiota y, los pocos trabajos que existían, uno en ratas y otro en humanos, no permitían concluir que la modificación en la microbiota se debía a la acción de la droga o a factores como la dieta, el estrés y otras variables que repercuten en ella. Al respecto, Zunino afirma: “Lo que le agrega novedad y particularidad al trabajo es tanto el modelo como la vía de administración de la droga, que es una vía inhalatoria”. Scorza coincide en que el experimento tiene dos grandes atractivos: por un lado, asilar las variables de estrés, dieta y demás para que el efecto en la microbiota pueda adjudicarse con certeza al consumo de la droga y los adulterantes, y por otro, la vía de administración de las sustancias. “Eso sí fue bien original en relación a todo lo que está publicado”.
Pasta base... y excrementos
Gracias al trabajo de años de Marcela Martínez, en los que analizó muestras de pasta base incautada, los investigadores sabían que en nuestro país esta cocaína fumable se adultera con cafeína y también con fenacetina, un analgésico antipirético que había sido prohibido por sus efectos adversos. Sobre la cafeína hay varios estudios, pero sobre la fenacetina no había mucho dato, y menos sobre su acción al ser inhalada, por lo que Martínez hizo un experimento para su tesis de doctorado en el que midió los efectos de la cocaína, la cafeína y la fenacetina al ser volatilizadas, cada una de ellas, en ratas Wistar macho adultas durante diez minutos por 14 días. En el trabajo se señala que “el método aplicado para volatilizar las drogas reproduce en el laboratorio el proceso usado por humanos para fumar crack o pasta base”.
Allí es donde surge la interdisciplina: dado que las ratas habían sido expuestas crónicamente a la cocaína volatilizada y sus adulterantes por Martínez, Scorza y Piccini, recogieron las heces de las ratas “inmediatamente luego de la última sesión de volatilización” y las guardaron a -80°C “hasta que se llevó a cabo el análisis de la microbiota”. Lo que encontraron al analizar la microbiota de los intestinos de las ratas confirmó su hipótesis: una droga administrada por vía inhalatoria afectaba la composición de la microbiota del intestino sin estar en contacto con él por vía directa, como sucedería si se ingiriera en una tableta por vía oral, confirmando así una interacción entre la microbiota intestinal y el cerebro en el abuso de drogas. “La cafeína disminuyó significativamente la riqueza y diversidad de la comunidad de la microbiota intestinal, mientras que tanto la cocaína como la fenacetina cambiaron drásticamente su composición”, señalan los autores del trabajo.
Pero hay más: Piccini señala que hay evidencia de que “determinados compuestos viajan por el eje intestino cerebro”, por lo que buscaron in silico, es decir, mediante bioinformática, genes que tuvieran que ver con sustancias que funcionen como neurotransmisores. Así observaron cambios en los genes que biosintetizan ácido butírico y triptofano de la microbiota de las ratas expuestas a la cocaína y sus dos adulterantes. “El ácido butírico es un ácido graso volátil de cadena corta que ahora se está estudiando bastante, porque podría tener un efecto benéfico en generar un contexto no inflamatorio”, dice Zunino, mientras señala que el triptofano es un aminoácido vinculado con la síntesis de serotonina. Por allí, entonces, tienen pistas de moléculas que podrían formar parte de esa mensajería entre intestino y cerebro. Pero claro, para eso hay que investigar más.
Analizando los resultados
Scorza no puede ocultar su entusiasmo y explica que en el resultado del trabajo, que parte de que hay mecanismos que asocian algunas funciones del cerebro y de bacterias presentes en el intestino con trastornos de humor, ansiedad y estrés, “vimos la alteración significativa en la microbiota que generan las drogas; entonces, uno podría pensar que la protección de la microbiota o su estabilidad podría impedir que las drogas tuvieran su acción dañina. Esto abre la puerta para pensar que la microbiota podría ser un factor protector ante la acción de la droga”. Con distinto grado de certeza, afirman que esa alteración que observaron en la microbiota por la administración de la droga y sus adulterantes podría ser “restaurada” mediante la administración de, por ejemplo, compuestos probióticos, bacterias vivas que administradas en cantidades adecuadas pueden ejercer un efecto benéfico en el huésped.
Zunino afirma que probióticos que tienen que ver con el eje intestino-cerebro “se vienen estudiando, y hay quienes han acuñado el término ‘psicobióticos’ para designarlos”, aunque aclara: “Hasta donde sé no hay probióticos registrados en base a su efecto en la salud mental, pero están proliferando los estudios a nivel académico”. Scorza afirma que en investigación básica se ha demostrado que algunos probióticos cumplen funciones como antidepresivos y ansiolíticos. “Esas dos propiedades son muy importantes, porque unas de las cosas que sufre un adicto que está en abstinencia es una ansiedad muy fuerte, al tiempo que puede padecer o despertar síntomas depresivos. Entonces una estrategia, además de todo lo que uno debe hacer para recuperar a un adicto, podría ser agregar un psicobiótico para mejorar la calidad de vida de esa persona en un período en el que es muy vulnerable”, razona.
Un buen paper es, por lo general, un paper que pide más papers. La investigación conjunta de este equipo de investigadoras e investigadores del Clemente Estable es justamente eso: un trabajo pionero que no sólo demuestra cómo una droga, la cocaína, y sus adulterantes afectan a la microbiota intestinal, sino que propicia más trabajos que nos ayudarán a entender la conexión entre el cerebro, el intestino y la increíblemente diversa comunidad de microorganismos que nos habitan. Un dato no menor es que gran parte de la investigación –todo lo que hicieron luego de colectar las heces– la financiaron con su propio bolsillo. Scorza dice que en parte fue por ansiedad, para conocer los resultados lo antes posible. “Podríamos haber esperado a tener financiación para hacer el trabajo, pero corríamos riesgo de que se echara a perder el ADN de la caca de las ratas”, señala, y para rematar confiesa: “Ahora el trabajo está frenado porque ya no podemos financiar la investigación necesaria para contestar las preguntas que surgen de este estudio”. Es una pena, porque confía en que algunas de ellas podrían contestarse en el IIBCE. Así es la ciencia: cuanto más se conoce, más nos damos cuenta de todo lo que falta por conocer.
Artículo: “Alterations in the Gut Microbiota of Rats Chronically Exposed to Volatilized Cocaine and Its Active Adulterants Caffeine and Phenacetin”.
Publicación: Neurotoxicity Research (2018).
Autores: Cecilia Scorza, Claudia Piccini, Marcela Martínez, Andrés Abin y Pablo Zunino.