Para el ADN, que lo mira por tevé

Desde hace 15 años el ADN, la molécula famosa por guardar la información de nuestros genes, celebra su día los 25 de abril, ya que en esa fecha, pero en 1953, James Watson y Francis Crick (junto con Maurice Wilkins y la injustamente relegada Rosalind Franklin) publicaron el artículo en el que daban cuenta de su estructura en la prestigiosa revista Nature. Este año, el ADN no será la única macromolécula con día propio: el 1° de agosto se celebrará el primer Día Internacional del ARN. Así como en el caso del ADN, la selección del día no es casual, pero en esta ocasión fue decisiva la participación de un investigador uruguayo. Y en cuanto a la importancia de celebrar su día, que no se enoje el ADN, pero todo apunta a que el ARN es la decana de las macromoléculas importantes para la vida en este planeta.

Cuando los chistes comprometen

“En realidad esto se originó como un chiste”, dice con humildad Juan Pablo Tosar, profesor adjunto de la Facultad de Ciencias e investigador en el Institut Pasteur de Montevideo. Luego relata que la RNA Society, en ocasión del día del ADN, hizo un “chiste reivindicativo” en Twitter en el que preguntaba si no debería haber también un día para el ARN. “Medio en broma contesté ‘AUG 1°’, o sea, 1º de agosto”, cuenta Tosar. “A mí siempre me joroban por mis chistes malos y mis juegos de palabras tontos”, agrega, pero esta vez su juego de palabras era bastante sofisticado: “El ARN comienza la traducción de proteínas a partir de la secuencia AUG, o sea, la primer secuencia AUG que aparece en el ARN es la señal que le dice a la célula que hay que empezar la síntesis de proteínas. Proponer el 1° de agosto, que en inglés se resume AUG 1°, es un guiño a eso”.

La broma fue apreciada y la RNA Society la sometió a la votación de sus afiliados. “Como 89% de los que votaron dijeron que sí, decidieron que el próximo 1º de agosto iba a ser el día del ARN”, dice Tosar, quien pensó que todo quedaba medio por allí, como un día para los entendidos. “Hará cosa de unas semanas, empecé a ver en Twitter que distintas universidades de Estados Unidos y Canadá posteaban afiches de actividades académicas o de difusión en el marco del ‘RNA Day’ para este 1º de agosto. Entonces la broma terminó cobrando seriedad, la comunidad académica respondió a eso y ahí fue que dijimos que algo teníamos que hacer para sumarnos a esta movida”. Es así que en la mañana del miércoles habrá una charla en el Institut Pasteur “para conmemorar a esa molécula que asociamos mucho con el ADN, pero que comúnmente no se sabe bien qué hace o para qué sirve”.

Más que un intermediario

Por ARN llamamos a la molécula de ácido ribonucleico, a diferencia del ADN, que es la sigla del ácido desoxirribonucleico. El parentesco entre ambas es mucho; sin embargo, una de las dos se roba toda la atención. Tosar lo explica así: “La cadena ADN-ARN-proteínas forma lo que se llama ‘el dogma central de la biología molecular’. Necesitás esas tres cosas para que haya vida celular. El tema es que del ADN, mal o bien, todo el mundo ha escuchado hablar, y hay una percepción de su importancia. Y por supuesto que tiene importancia. El asunto es que en el caso del ARN, quienes no tienen ciertos conocimientos de biología molecular o celular tal vez hayan escuchado que existe, pero siempre está rodeado de un aura de misterio; es como el hermano no conocido del ADN”.

Ese “hermano no conocido”, como sucede muchas veces, es tanto o más importante que el conocido. Tosar arranca a explicar con pasión: “El ADN es información genética, pero para que esa información se vuelva acción necesita pasar por una molécula de ARN. Eso influyó en la visión que los científicos tuvieron del ARN durante décadas, de una molécula que era como un intermediario entre el ADN y las proteínas. Entonces era importante pero no tan interesante, porque, después de todo, era un mero intermediario”. Sin embargo, el asunto resultó ser más complejo: “Luego se empezó a ver que el ARN también regula el proceso de síntesis de proteínas. Hay ARN que se encargan de codificar para proteínas, que son los ‘ARN mensajeros’, los reales intermediarios. Pero también están los ARN que se encargan de la síntesis de proteína, que son los ‘ARN de transferencia’ y los ‘ARN ribosomales’. Y después hay una nueva familia de ARN, que hasta hace poco prácticamente no se conocían: los ‘ARN reguladores’, ARN que no codifican para proteínas pero que se encargan de regular que ese proceso de síntesis de proteínas se dé en las células en que se tiene que dar y en los tiempos en que se tiene que dar”.

Sed de conocimiento

Estos descubrimientos sobre el rol y los tipos de ácidos ribonucleicos no codificantes han provocado un resurgir del interés en el ARN. “En nuestro laboratorio del Pasteur, donde trabajo con Alfonso Cayota y otros investigadores, estudiamos un conjunto de ARN que llamamos ‘pequeños’. Son ARN cortos, tanto que hasta la década del 2000 nadie los había visto, porque eran imposibles de detectar con las técnicas de ese momento”. Esos ARN cortos, explica Tosar, son de gran importancia, porque “terminan regulando cuáles genes se expresan y cuáles no. Cuando reconocen a un ARN mensajero de secuencia similar a la de ellos, generan la degradación de ese ARN mensajero y eso provoca que el gen no se exprese”. De esta manera, ahora se piensa que unos ARN que hasta hace poco eran desconocidos para la ciencia “tienen buena parte del control de la expresión génica de una célula. Se está empezando a ver que las fallas en esos mecanismos de control están asociadas con múltiples enfermedades, ya sea genéticas o incluso el cáncer”.

La medicina tomó nota, y producto de la investigación sobre terapias basadas en ARN, a fines de 2016 se aprobó el primer medicamento basado en la molécula. Tosar menciona que uno de esos primeros medicamentos fue creado por Adrián Krainer, un científico uruguayo radicado en Estados Unidos. Sin embargo, en el Pasteur de Montevideo no investigan sobre terapias basadas en ARN: “Nos centramos en los ARN que la célula saca para afuera, los que libera o excreta al medio extracelular”, adelanta Tosar, y explica que hay dos razones que los hacen importantes: “Una, porque sacarlos es una forma de regular a estos ARN reguladores. Como estos ARN no permiten que otros genes se expresen, una forma de regular al regulador es liberándolo. Pero la razón que más nos interesa es que estos ARN pueden viajar por el líquido que rodea a las células e ingresar a otras células. De esa forma, una célula podría estar regulando la expresión génica en otra célula distante”.

Si bien no estudian terapias, la salud humana permanece como interés: “Es un campo nuevo que puede tener mucho potencial para enfermedades como el cáncer, porque se sabe que las células tumorales logran, de alguna forma, manipular la expresión génica de células ‘sanas’. De hecho, esas células ‘sanas’ se pueden considerar hasta parte del tumor, a pesar de que en sí mismas no presentan mutaciones. De alguna forma, los tumores logran que estas células empiecen a jugar de una manera que se sabe que beneficia al crecimiento del propio tumor”. Para nuestros científicos, si bien hay muchas posibilidades, los ARN cortos liberados por una célula distante podrían estar involucrados en esos procesos. “El tema es que estos ARN cortos se degradan muy fácilmente, a diferencia del ADN, que de alguna forma evolucionó para ser una molécula robusta. El ARN, como tiene mucha más actividad y muchas más funciones, necesita más flexibilidad. La contracara de esa flexibilidad es que el ARN es más fácil de degradar. Una de las preguntas importantes que nuestro grupo ha atacado directamente es cómo hace el ARN para viajar, por la sangre o por el medio extracelular, sin degradarse”.

ARN, la macromolécula decana

La charla que dará Tosar en el Pasteur califica al ARN de una “molécula de perfil bajo”. A todo lo que ya ha dicho, hay que agregar que para muchos científicos el ARN es anterior al ADN. “De eso va a hablar la charla de Gustavo Salinas. Hay varias teorías sobre cómo se originó la vida antes de que existieran células, pero hay mucha gente que sostiene, con argumentos razonables, que de las marcomoléculas (ADN, ARN, proteínas y lípidos) el ARN es de las primeras que surgieron”, afirma Tosar. “Es bastante claro que el ARN tiene que haber precedido al ADN, eso casi no se discute, porque el ADN es un ARN modificado: es igual al ARN pero le falta un oxígeno, y por eso se lo llama “desoxi-”; esa es una de las razones para que el ADN sea tan estable”, se explaya Tosar, que explica que pese a que es menos estable, el ARN también tiene la capacidad de contener información genética en un código de cuatro letras. Pero a diferencia del ADN, el ARN cuenta con otro as bajo la manga: “Tiene la capacidad que tienen las proteínas de tener función, de hacer que las cosas pasen, de convertir cosas en otras. Gracias a su flexibilidad, el ARN puede acelerar procesos químicos que de otra manera demorarían mucho en ocurrir. Hay ARN que pueden funcionar como enzimas, y de hecho a muchos se los llama ribozimas”.

Para el científico y muchos de sus colegas, todo esto apunta a que el ARN antecede al ADN: “Como el ARN reúne en una misma molécula la capacidad de guardar información y de hacer algo con esa información, se dice que esta molécula reúne todo y por tanto es más posible que haya surgido primero. El ADN y las proteínas habrían venido después como mejoras en esos procesos, como refinamientos”, dispara Tosar, que reconoce que el tema es opinable: “En eso es que se apoya la teoría del mundo de ARN y la propuesta del ARN como la macromolécula primordial. Obviamente es una teoría y, como tal, tiene sus detractores”.

Contagiar entusiasmo

En el evento también disertará Gonzalo Moratorio, quien según Tosar “va a incorporar otra dimensión del ARN, que es la del ARN como una molécula parásita, capaz de ir de célula a célula pero como un ARN intruso. Básicamente un virus de ARN es eso, un ARN que para evitar ser degradado adquiere una coraza de proteínas. Desde esa visión, muchos virus son moléculas de ARN parásitas que saltan de una célula a otra”.

No hace falta que un ARN viaje de una célula a otra para contagiar la curiosidad sobre un tema: alcanza con exponerse a alguien que hable al respecto con pasión. Y eso es lo que sucederá en el Día Internacional del ARN en el Pasteur. “Estas charlas no las estamos haciendo con un perfil científico duro, lo ideal es lograr despertar en el público general la curiosidad y la fascinación por todos estos procesos que involucran al ARN y enfatizar que, si bien sabemos bastante, muchas cosas son temas nuevos y que es muchísimo lo que queda por saber”, dice Tosar.

Pese a que fue el responsable de asignarle un día en el almanaque, el científico uruguayo no quiere el crédito: “No creo que lo tenga. La propuesta de hacer una celebración del día del ARN no sale de mí, simplemente se me ocurrió ese juego de palabras ultranerd y funcionó”. Y vaya si funcionó: uno se queda pensando en autores que afirman que el sentido de la vida es la transmisión de una generación a otra del código genético, y, a la luz de lo conversado, se cuestiona si el ARN no tendrá entonces algo que ver en el asunto. “Se podría llegar a postular que al ADN lo inventó el ARN para transmitirse mejor a sí mismo. Hay bastante sostén argumental y experimental para pensar que en un principio estaba el ARN, con su capacidad de autorreplicación, y que un buen día innovó y generó al ADN como un soporte más fuerte para la información genética; le cedió ese espacio de ser el que guarda la información. Uno entonces podría decir que al ADN lo inventó el ARN para poder seguir en la suya”, afirma Tosar con entusiasmo, y entonces se comprueba que la idea de un día internacional para el ARN es más que efectiva para promover la fascinación.