Primera investigación publicada sobre vacunación en pacientes oncológicos, realizada en Inglaterra, tiene por primera autora a la inmunóloga uruguaya Leticia Monin; sus hallazgos ya fueron incorporados a las políticas de vacunación de las autoridades sanitarias inglesas.

En diciembre de 2019 la llegada de un nuevo coronavirus, con todas las condiciones para convertirse en pandémico, alteró la vida del planeta. En pocos meses el peor panorama se confirmó: lejos de contenerse en regiones lejanas ‒para nosotros‒ de Asia, como antes había hecho su pariente, el hoy llamado SARS-CoV-1 pero antes SARS a secas, el nuevo virus se propagó por todo el planeta. El 13 de marzo de 2020 se confirmó el primer caso en nuestro país. Desde el inicio el virus ha contagiado a más de 151 millones de personas y le ha robado la vida a más de tres millones en todo el mundo.

En una situación adversa, en un tiempo nunca antes visto, durante 2020 se pensaron, desarrollaron, testearon, aprobaron y se comenzaron a usar varias vacunas efectivas para evitar o atenuar los efectos de la covid-19. Es cierto: primó el poder económico de cada país y algunas grandes farmaceúticas volvieron a hacer su negocio. Aquello de la humanidad unida ante un enemigo común no se dio y la nueva normalidad resultó ser el viejo capitalismo de siempre. Así y todo, a fines de febrero de 2021, cuando el virus ya casi llevaba un año instalado en nuestro país y en un crecimiento que nos llevaría a pasar el peor abril en lo que va del siglo, Uruguay comenzó a dar las primeras dosis de la vacuna china Coronavac, que obtuvo gracias a la amabilidad del presidente de Chile pocos días antes de que el nuestro hiciera su discurso al año de haber comenzado a ejercer el gobierno (las vacunas gestionadas por Uruguay ante China llegaron recién el 15 de marzo).

Las vacunas que se aplican en Uruguay por ahora, la Coronavac, la de Pfizer-Biontech y la de Oxford-Astrazeneca, pasaron por ensayos clínicos de fase 3 en los que fueron administradas a varias decenas de miles de personas y en los que se demostró su eficacia contra la enfermedad y que no producían efectos adversos. Sin embargo, en esos estudios no se incluyeron personas con cáncer (como tampoco con otras enfermedades). Por ese motivo, un documento del Programa Nacional de Control del Cáncer y la Cátedra de Oncología Clínica de la Facultad de Medicina, decía el 28 de febrero de 2021 que “al momento, la evidencia con que contamos sobre el uso de vacunas contra covid-19 en los pacientes oncológicos con enfermedad activa es limitada, por lo que su eficacia y perfil de seguridad en esta población aún no están bien establecidos”, aunque basados en el mejor conocimiento disponible, recomendaban la vacunación sin detener los tratamientos oncológicos.

Hoy esa situación ha cambiado: el 27 de abril se publicó un artículo en la revista The Lancet Oncology que comunica los resultados de una investigación que precisamente evaluó, por primera vez, la eficacia y seguridad de la vacuna Pfizer en personas con cáncer vacunadas entre diciembre de 2020 y febrero de 2021 en el Reino Unido. La investigación, que en sí es brillante y necesaria, tiene además un aditivo especial por estos lados: su primera autora, Leticia Monin, es una inmunóloga uruguaya formada en la Facultad de Ciencias de la Universidad de la República y que hoy investiga en el Instituto Francis Crick de Londres.

Titulado “Seguridad e inmunogenicidad de una versus dos dosis de la vacuna COVID-19 BNT162b2 para pacientes con cáncer: análisis intermedio de un estudio observacional prospectivo”, el artículo de Monin y sus colegas hace grandes aportes. Pero dado que es un tema delicado, reseñamos los más importantes ya mismo: la vacuna de Pfizer no presentó efectos adversos en pacientes oncológicos y en gran parte de ellos generó una protección similar a la observada en las personas sin cáncer. Ahora sí, vayamos por más detalles.

De Malvín Norte al mundo

Leticia Monin hizo la licenciatura en Bioquímica en Facultad de Ciencias y realizó su tesina de grado sobre inmunología tumoral en el Institut Pasteur con Eduardo Osinaga, así como la maestría PEDECIBA en Ciencias Biológicas. De la Facultad de Ciencias, que está unida con el Institut Pasteur por un caminito acogedor, en Malvín Norte, se tomó un avión a Pittsburgh, Estados Unidos, donde en 2015 culminó su doctorado en Inmunología. En 2016 volvió a subirse a un avión para aterrizar en Londres, donde comenzó a trabajar en el Instituto Francis Crick. “Desde entonces estoy en el Instituto Crick trabajando en distintos aspectos del sistema inmune y, más recientemente, un poco en covid”, comenta Monin por Zoom.

Monin tenía armas para realizar la investigación relevante sobre la pandemia: “Mi doctorado lo hice en inmunología de tuberculosis. Dado que se tiene que manejar en laboratorios de niveles de bioseguridad 3, tenía cuatro años de experiencia de trabajo con patógenos altamente infecciosos. Cuando comenzó todo el tema de la covid en Reino Unido y quisimos arrancar un estudio, esos años de experiencia fueron muy útiles porque pudimos poner a punto bastante rápido el manejo de muestras de manera segura en el laboratorio”. La persona indicada en el lugar y el momento indicado.

Trabajo en equipo

Cuando le pregunto cómo terminó siendo la primera autora del artículo publicado, se ataja con la humildad sincera de quien cree en el trabajo colaborativo: “En realidad somos seis coprimeros autores, y la lista completa de autores incluye a un montón de investigadores”. Para dar una respuesta más global, Monin recapitula cómo es que se vio involucrada en esta investigación.

“En marzo del año pasado decidimos poner a punto un proyecto para monitorear el estado del sistema inmune en pacientes con covid-19 hospitalizados”, dice. Buscaban “ver si había alguna asociación entre cambios en el sistema inmune y una mayor severidad de la enfermedad o, a su vez, en los pacientes que se recuperaban rápido, ver si había cambios en su sistema inmune asociados a una mejor progresión”. El resultado de aquel trabajo lo publicaron en Nature Medicine en agosto de 2020.

“Ese artículo generó mucho interés, entre ellos el de Sheeba Irshad, profesora del King’s College que es oncóloga. Luego en junio de 2020 comenzamos otro proyecto para hacer el mismo tipo de estudio, pero en pacientes con cáncer”, dice Leticia.

El resultado de ese trabajo fue publicado en la revista Cancer Cell en enero. Allí vieron que quienes tenían tumores sólidos tenían una respuesta inmune similar al SARS-Cov-2 que la de los infectados que no tenían cáncer. Sin embargo, aquellos con tumores hematológicos presentaban una respuesta de anticuerpos heterogénea, un fenotipo de células T ‒involucradas en la defensa‒ agotado, una covid-19 más prolongada y con períodos de diseminación del virus mucho mayores que los de los pacientes con tumores sólidos o sin cáncer.

“Ese trabajo fue lo que dio el puntapié para este estudio nuevo, que consistió en ver si personas con cáncer pueden responder a la vacunación de la misma manera que las personas sanas”, resume. “Dado que sabíamos que las personas con cáncer no responden tan bien como las personas sin cáncer a la infección en sí, queríamos saber si las vacunas eran igual de eficaces en los pacientes oncológicos”, agrega. En la investigación, entonces, se involucró todo el laboratorio en el que trabajan en el Instituto Francis Crick así como el laboratorio de Irshad del King's College.

Tras esta puesta en contexto, entonces sí Monin vuelve a lo de la autoría del artículo. “Estoy de primera autora porque en nuestro laboratorio procesamos gran cantidad de muestras, realizamos el análisis de la respuesta inmune, y el análisis y procesamiento de los datos. También participamos en parte del diseño experimental, y una de las cosas que propuse fue lo de tratar de hacer PCR secuenciales a los pacientes cuando venían a sus visitas en el hospital para verificar que efectivamente si tenían anticuerpos fuera por la vacuna y no por estar infectados”, señala Monin, esquivando una vez más el bulto y amparándose en el trabajo colectivo.

Sin embargo, con un apellido que comienza con la letra m, las posibilidades de que sea la primera autora sólo por ser parte de un colectivo sigue siendo llamativa. Le digo que la mayoría de los grandes investigadores e investigadoras que conozco son humildes, así que recaerá en mí reconocer que algo brillante hace dentro de su laboratorio como para que sus compañeros decidan que encabece la publicación. Ante mi insistencia lanza alguna risa, y finalmente conjetura: “Puede ser porque metí bastantes horas de trabajo tanto en el procesamiento de muestras como en el análisis. Pero como podrás imaginar es un trabajo muy grande y con mucha gente involucrada”. Aclarado el tema, pasamos al trabajo en sí.

¿Por qué Pfizer?

El trabajo realizado por Monin y sus colegas es el primero en el mundo en estudiar la efectividad, respuesta inmune y efectos adversos de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en pacientes oncológicos. Y hay una cosa que llama la atención: si bien la vacuna desarrollada en el Reino Unido y aplicada de forma masiva es la de Oxford-Astrazeneca, el estudio fue realizado en pacientes que recibieron la vacuna de Pfizer-Biontech.

“Sucede que en Reino Unido Pfizer fue la primera vacuna con que se empezó a vacunar a principios de diciembre y la primera que estuvo accesible para esa población”, explica. De hecho, en el trabajo describen que para el estudio “se reclutaron pacientes con cáncer y controles sanos (en su mayoría personal de la salud) de tres hospitales de Londres entre el 8 de diciembre de 2020 y el 18 de febrero de 2021”.

“Como Pfizer fue con lo primero que se arrancó, queríamos tener los datos lo antes posible para poder informar a esa población con información concreta”, agrega Leticia. Pero, además, mientras realizaban su investigación, sucedió algo que hacía aún más necesario ‒y urgente‒ su trabajo. “El 30 de diciembre cambió la política de vacunación en el Reino Unido y decidieron pasar de dar las dos dosis espaciadas por tres semanas a dar la segunda dosis más adelante, a las 12 semanas”, señala.

Algunos estudios indicaban que la primera dosis de Pfizer confería cierta protección, por lo que algunos países, el primero de ellos Inglaterra, decidió vacunar a más gente con la primera dosis y patear para más adelante el refuerzo. ¿Funcionaría eso? Y, de ser así, ¿funcionaría también para los pacientes con cáncer? Nadie podía asegurarlo.

“En este estudio habíamos logrado capturar muestras de pacientes que habían recibido las dos dosis con la política de vacunación previa, mientras que los vacunados luego del 29 de diciembre habían recibido sólo una. Con ello teníamos la posibilidad de cotejar cómo era la respuesta inmune a las dos dosis en el plazo recomendado de 21 días versus la respuesta ante una única dosis”, señala Monin.

Resultados

Para el estudio reclutaron a 151 pacientes con cáncer, 95 de ellos con tumores sólidos y 56 con cáncer hematológico (leucemias, linfomas y mieloma múltiple). También reclutaron a 54 personas saludables como grupo control. Como vimos, los que se vacunaron hasta el 29 de diciembre recibieron sus dos dosis con una separación de tres semanas, mientras que los que se vacunaron después recibieron una sola hasta el momento de cierre del trabajo.

Al analizar sus datos, en el trabajo informan que a los 21 días de la primera dosis, mientras 94% de los pacientes sanos tenían títulos de anticuerpos, en el caso de las personas con cáncer sólido el porcentaje bajaba a 38%, mientras que en los hematológicos lo hacía hasta a 18%. Al recibir la segunda dosis esto cambió: 100% de los pacientes sanos tenían anticuerpos y 95% de los que tenían tumores sólidos también. En el caso de los pacientes con cáncer hematológico, sólo 60% los tenían.

En cuanto a la seguridad de la vacuna, todo fueron buenas noticias: las vacunas fueron bien toleradas y los afectos adversos, como dolor en la zona de aplicación o fiebre, fueron menores o similares a los de los pacientes sin cáncer. Por ello concluyeron que “los pacientes con cáncer deberían ser priorizados para una segunda dosis temprana (día 21)” de la vacuna de Pfizer. “Una de las cosas que quisimos reforzar es que más allá de la protección establecida o no, los efectos secundarios de la vacuna que vemos en pacientes con cáncer son comparables, e incluso más leves, que en personas sanas. Lo que vimos es que no parece haber un riesgo mayor en administrar estas vacunas a esta población”, comenta Monin.

En el trabajo se ve, entonces, que la primera dosis de Pfizer no es suficiente para generar una respuesta inmune protectora en aquellos pacientes con tumores sólidos. Lamentablemente, las dos dosis no son suficientes tampoco para generar una respuesta inmune tan protectora como en las personas sanas en el caso de los pacientes con tumores hematológicos.

“Respecto de los pacientes que tienen tumores sólidos la respuesta con dos dosis de Pfizer es casi equiparable a la que tienen los individuos sanos. Por ello queríamos sacar los datos cuanto antes, porque nos parecía que la solución era fácil de implementar, ya que consistía en respetar el esquema de vacunación recomendado para que esas personas no estén expuestas sin inmunidad protectora durante ese tiempo más prolongado”, comenta Monin.

En el caso de los pacientes con cáncer hematológico, el trabajo señala la importancia de la vacunación de todo el entorno de las personas, ya sean familiares como personal de la salud que los atiende, ya que son pacientes que requieren atención médica. Hay que recordar que estas personas cursan una covid-19 más prolongada con mayores períodos de diseminación del virus. Pero hay más.

“El dejar de vacunar de una manera correcta a una población que tiene una inmunidad subóptima, podría llegar a permitir también la posibilidad de que se seleccionen variantes de escape del virus”, sostiene Leticia. “De hecho, una de las teorías para esta variante que está circulando aquí desde hace tiempo, la B.1.1.7, es que posiblemente se haya generado en una de estas personas que tuvo una enfermedad muy persistente en el tiempo, posiblemente una persona inmunodeprimida. Entonces, lograr una inmunidad protectora puede ser beneficioso no sólo para la persona, no sólo para el contexto hospitalario, sino también para la población en general al reducir la posibilidad de generación de variantes”.

Un trabajo con consecuencias prácticas

Cuando se hace ciencia se espera que lo encontrado tenga un impacto en el área estudiada. En este caso, al tratarse de efectos de la vacuna en una población vulnerable, uno esperaría que las autoridades sanitarias del Reino Unido ‒y de todas partes‒ corrieran a leer el trabajo y ajustaran sus políticas de vacunación con base en este conocimiento generado. Y por sorprenderte que parezca... ¡así fue! (perdón, aquí nos estamos malacostumbrando a no incorporar el conocimiento generado a la práctica y a las políticas).

“Una de las cosas más impresionantes de este trabajo es que tuvo una recepción muy grande, incluso antes de que el artículo saliera publicado en The Lancet Oncology”, dice Leticia, visiblemente satisfecha. Los investigadores compartieron el texto en MedRXiv, un repositorio para pre prints, es decir, versiones previas de artículo antes de que se publiquen, con revisión de pares y edición, en una publicación científica. “Ya en ese entonces generó mucho interés y de hecho se debatió en el parlamento, incluso en la Cámara de los Lores, lo que para mí, viniendo de Uruguay, es un poco surrealista”, dice dejando escapar una risa.

Pero lo que sucedió no es para nada motivo de risa. “Recientemente se incorporó de manera oficial la recomendación de respetar el esquema de dar la segunda dosis a las tres semanas para las personas con inmunosupresión en Reino Unido. También en la provincia de Alberta, Canadá, donde habían decidido espaciar las dosis, se habría incorporado volver al esquema inicial para las personas con cáncer”, comenta Monin.

“En Reino Unido también se expandió la recomendación de priorizar a aquellas personas que viven con pacientes oncológicos”, agrega. “Se observó que si los pacientes oncológicos, sobre todo los hematológicos, tienen una menor respuesta a las vacunas, una de las maneras de protegerlos es que su círculo esté vacunado, es decir, cuidando lo más posible que el virus no llegue a ellos”, agrega.

¿Y por casa cómo andamos?

En Uruguay los pacientes oncológicos, si bien fueron colocados como prioritarios en una lista sugerida por el grupo de vacunación, la sugerencia no fue recogida luego por el plan elaborado por el Ministerio de Salud Pública. Recién hace pocos días, a instancias de colectivos como la Sociedad de Oncología Médica y Pediátrica del Uruguay, se comenzó a priorizar a aquellas personas que van a comenzar un tratamiento de quimioterapia.

Dado que su respuesta es menor que en el caso de las personas sanas, habría que ver también que las personas con cáncer y sus familiares no sólo fueran priorizadas, sino que recibieran aquellas vacunas con mayor efectividad, que en nuestro país serían las de Pfizer.

Aquí vale la pena hacer una aclaración: las vacunas son buenas y deseables. Y es fantástico priorizar a los familiares de pacientes oncológicos. Pero, así como sucede con el resto de la población, de ninguna manera hay que pensar que ante una persona inmunodeprimida se puede bajar la guardia de las medidas no farmacológicas. Las vacunas tienen gran efectividad en evitar el curso grave de la covid, pero su eficacia es menor a la hora de frenar totalmente la posibilidad de contagio. “Otra opción es refinar el esquema de vacunación en personas inmunodeprimidas, por ejemplo, evaluando los niveles de anticuerpos inducidos por la vacuna y reforzando con dosis suplementarias de ser necesario. Esto se hace de rutina, por ejemplo, en el cuadro de la vacunación de la hepatitis B”, comenta Monin.

“Para mí es increíble haber terminado de hacer los últimos experimentos el 19 de marzo y que un mes más tarde nuestro trabajo esté influenciando la política de vacunación acá y en otras partes. Los resultados son aplicables a muchos otros lugares”, dice Leticia.

Así que la investigación de nuestra compatriota y sus colegas de Inglaterra nos lleva a tomar nota aquí, en un país donde la prevalencia del cáncer es grande y registra un promedio de 16.705 casos nuevos cada año, según un estudio realizado por el Registro Nacional de Cáncer que analizó el período 2012-2016. Para eso sirve la ciencia. Para eso sirvió apostar y dedicar recursos a la formación de Monin en Facultad de Ciencias. Y aún lejos ‒aunque sigue conectada, por ejemplo participando de un curso que da Gonzalo Moratorio‒ las semillas de lo que sembramos dan frutos tan increíbles que desde aquí podemos saborearlos. Una vez más, más y mejor ciencia. Y una vez más, investigadoras e investigadores de acá nos vuelven a inflar el pecho.

Artículo: “Safety and immunogenicity of one versus two doses of the COVID-19 vaccine BNT162b2 for patients with cancer: interim analysis of a prospective observational study”
Publicación: The Lancet Oncology (27 de abril de 2021)
Autores: Leticia Monin, Adam Laing, Miguel Muñoz-Ruiz, Duncan McKenzie, Irene del Molino del Barrio, Thanussuyah Alaguthurai [...] Adrian Hayday, Sheeba Irshad.