Una dieta que incluya aceite de oliva extra virgen y nitritos, presentes en alimentos como las verduras, reduce la acumulación de lípidos en el hígado ‒aun cuando se tenga una dieta alta en grasas‒ y podría ayudar a combatir el hígado graso no alcohólico, concluyó una investigación en modelo murino.

Un amigo que pisa los 50 años consulta al médico porque desde hace tiempo se siente mal del hígado. Sin mediar ningún análisis, el doctor recurre a una de las tres frases prefabricadas más escuchadas en los consultorios: “Deje de beber alcohol” (las otras dos serían “deje de fumar” y “es un virus que anda en la vuelta”). Obvio que la recomendación de no beber alcohol ‒como la de no fumar‒ tiene su sustento. Pero también es cierto que tirarla al boleo cuando se trata de una consulta específica sobre el bienestar del hígado no parece lo más acertado. Tanto que hay una enfermedad denominada justamente “hígado graso no alcohólico”. Y no es algo raro: según el trabajo científico que llega a mis manos, “la enfermedad del hígado graso no alcohólico se perfila como la afección hepática crónica más común en el mundo occidental”. Si bien la causa tiene mucho que ver con la dieta, el responsable aquí no es el alcohol sino la alta cantidad de grasas que consumimos a diario.

Mi amigo brinda con cierta culpa. Pero ignora que, en la Facultad de Medicina de la Universidad de la República, en particular en el bioterio que colaboró en un experimento para el Laboratorio de Bioquímica Oxidativa de Lípidos perteneciente al Centro de Investigaciones Biomédicas (Cenibio), 80 ratones hembra dieron su vida en 2019 para que ahora, en 2021, un artículo científico publicado en la revista Journal of Nutritional Biochemistry le arroje un salvavidas mucho más adecuado que el “no chupe” de la consulta.

A de aceite y no de alcohol

La investigación, llevada adelante por Beatriz Sánchez-Calvo, Adriana Cassina, Mauricio Mastrogiovanni, Homero Rubbo y Andrés Trostchansky, del Departamento de Bioquímica y del Cenibio, Mariela Santos de la Unidad de Reactivos y Biomodelos de Experimentación, todos de Facultad de Medicina, en conjunto con Emiliano Trias, del Institut Pasteur de Montevideo, y Eric Kelley, de la Universidad de West Virginia (Estados Unidos), buscó ver de qué manera una dieta que incorporara aceite de oliva extra virgen podría tener un efecto favorable para evitar o atenuar el hígado graso no alcohólico.

Mucho se ha hablado de las bondades del aceite de oliva extra virgen, que está asociado a la dieta mediterránea, considerada más saludable que otras. “Hace tiempo venimos tratando de entender por qué es beneficioso consumir aceite de oliva y, al mismo tiempo, entender qué propiedades nutracéuticas tiene que expliquen por qué es beneficioso consumirlo”, dice Trostchansky cuando nos recibe en el Cenibio. Tratar de entenderlo no es trivial, menos aun cuando uno se entera de que hay algunos aspectos que pueden hacen que el beneficio del aceite de oliva se dé de cabeza contra nuestra intuición: “Si uno lo piensa desde un punto de vista calórico, el aceite de oliva tiene más calorías que otros tipos de aceites. Sin embargo, cuando lo consumimos, los efectos beneficiosos son mayores en el aceite de oliva que en cualquier otro aceite”, informa Trostchansky.

Pero así como a la suerte hay que ayudarla, al aceite de oliva extra virgen también.

“Desde hace unos ocho años venimos trabajando en que la composición del aceite de oliva puede ser modificada por componentes que provienen de la dieta, por ejemplo, si se come en una ensalada de espinaca. Esos alimentos que contienen nitritos, si los ingerimos con aceite de oliva, cuando llegan al estómago, debido a las condiciones que hay allí, generan determinados tipos de ácidos grasos, denominados ácidos grasos nitrados”, explica Trostchansky. ¿Y por qué está bueno que se formen esos ácidos grasos nitrados? Porque en distintas investigaciones se ha visto que estos ácidos grasos nitrados que se forman en el estómago son antiinflamatorios. Y la inflamación y el hígado graso no alcohólico están relacionados.

“La causa del hígado graso no alcohólico es un proceso inflamatorio debido a la ingesta excesiva de grasas”, dice Trostchansky. “Esas grasas se acumulan en el hígado, que es nuestro principal órgano metabólico, y esa acumulación genera fallas en el órgano que repercuten en la salud general del organismo”, agrega, dejando el juego planteado: ¿qué pasaría si a alguien que consume mucha grasa, al punto de llevar a su hígado hacia una ruina casi segura, consume además aceite de oliva extra virgen y esos nitritos necesarios?

Los alguien que permitieron evacuar estas dudas fueron 80 ratones hembras ayudadas por un grupo de investigadoras e investigadores atentos.

Ratonas al auxilio

Hay un aspecto del trabajo que llama la atención. La investigación sobre este efecto del aceite de oliva y los nitritos se llevó adelante únicamente en ratones hembras. No es un tema menor, ya que por lo general, los experimentos se realizan en machos, lo que genera varios problemas (quienes quieran profundizar en esto, pueden consultar [la nota de Victoria Prieto] (https://ladiaria.com.uy/ciencia/articulo/2021/5/la-brecha-de-conocimiento-el-sexo-como-variable-biologica) publicada recientemente).

“Siempre que uno va a diseñar un estudio tiene que tener la menor cantidad de variables que puedan afectar al resultado”, comenta Andrés. “El colesterol participa en la formación de las hormonas sexuales, y dado que el hígado es el órgano principal para el metabolismo del colesterol, tratamos de evitar que el género fuera una variable que afectara el análisis de los resultados”, agrega.

¿Cómo ayudaron las ratonas a saber si el aceite de oliva podría ser útil para combatir el hígado graso? Comiendo durante 12 semanas. Los ratones hembras fueron divididas en dos grandes grupos: 40 recibieron una “dieta normal” en la que 10% del total de las calorías fueron aportadas por grasas, mientras que otras 40 fueron alimentadas con una dieta “alta en grasas” en la que 60% de las calorías provenían de grasas. A estas segundas podríamos llamarlas las “ratonas torta frita”, porque sus pélets fueron complementados con la grasa vacuna que popularmente se utiliza para fritar ese tentador manjar. “El equivalente de esa dieta sería la dieta occidental, es como la cantidad en exceso de grasas que consumimos en occidente y es por eso que la obesidad es un problema de salud tan importante”, comenta Trostchansky.

A su vez, estos grupos se dividieron en cuatro, con diez ratonas cada uno. A uno se le dio la dieta asignada, ya fuera la normal como la alta en grasas, sin nada extra. A otro se le suministró una pequeña cantidad de nitritos en el agua. Al siguiente se le dio aceite de oliva extra virgen español de forma de que constituyera 10% de su dieta, lo que, como dice Trostchansky, “sería como consumir una tostada con aceite de oliva”. Al restante grupo se le dio la misma cantidad del mismo aceite de oliva y además los nitritos. “Ese grupo en lugar de la tostada con aceite de oliva, sería como que comiera una ensalada con aceite de oliva”, comenta el bioquímico. “Al consumir el aceite de oliva en ensaladas, en una dieta más mediterránea, se está estimulando la formación de estas moléculas protectoras o beneficiosas”, añade.

¿Qué pasó con el aceite de oliva y el peso?

Tras analizar a las ratonas que participaron en esas 12 semanas de régimen, los resultados acerca de su peso, sus hígados y su función de mitocondrias fueron bastante contundentes. El primero era bastante obvio: las ratonas que comieron la dieta rica en grasas tuvieron un mayor aumento de peso en comparación con las que recibieron la dieta normal. Lo mismo sucedió con los hígados: los de las ratonas que ingirieron un exceso de grasas aumentaron de peso y acumularon más grasa. “Lo que observamos fue la formación del hígado graso, es decir, la acumulación de grasa en los hepatocitos”, dice Trostchansky.

Los hepatocitos son las células del hígado. Y tienen una estrecha relación con las grasas, ya que son ni más ni menos las que las metabolizan (los hepatocitos padecen de pluriempleo, ya que también metabolizan la glucosa, algunas proteínas, hidratos de carbono, producen la bilis y degradan fármacos y tóxicos).

Pero luego ya vieron un efecto interesante, que en el trabajo comunican así: “Curiosamente, el hígado graso no alcohólico, asociado a la acumulación de grasa en el hígado y al aumento de peso corporal, fue menor cuando los ratones de la dieta alta en grasas fueron suplementados con un 10% de aceite de oliva extra virgen”. Es más, señalan que incluir el aceite de oliva en la dieta “disminuyó casi 20% la ganancia de peso en los grupos de dieta alta en grasa, ya sea en ausencia o presencia de nitritos”.

Si bien no era el objetivo del trabajo, el resultado invita a reflexionar. “Esto puede tener que ver con que el consumo de aceite de oliva genera una sensación de saciedad más rápida y que por tanto esos ratones no coman tanto como los otros animales”, aventura Trostchansky, aunque afirma que deben seguir investigando en esa línea: “Los resultados preliminares no eran del todo concluyentes al observar las adipoquinas, que son hormonas que se secretan por el tejido adiposo y que intervienen en la sensación de saciedad del sistema nervioso central”.

Las preguntas están allí. Pero no nos desviemos, lo que nos trajo hasta acá eran los hígados grasos no alcohólicos como los de mi amigo que pisa los 50. Eso sí, antes nos queda una parada más.

¡Se forman!

Los ácidos grasos nitrados, que como dijimos tienen ese potencial antiinflamatorio, se forman en el estómago empleando los nitritos que le llegan con la dieta y algunos ácidos grasos, entre ellos, los del aceite de oliva. ¿Se formaron en las ratonas que recibieron el aceite de oliva y los nitritos? Y en caso de formarse en sus estómagos, ¿llegaron al torrente sanguíneo? ¿Y al hígado, para ver si tenían algo que ver con el hígado graso no alcohólico? Sí, sí, sí y sí. Desarrollemos.

“Se observó formación de ácidos grasos nitrados durante la digestión en ratones suplementados con aceite de oliva extra virgen y nitrito”, dice el artículo. “Vimos que en los animales que consumían aceite de oliva y los nitritos estos ácidos grasos nitrados estaban en mayor concentración en el plasma que en los animales que no consumían el nitrito”, dice Trostchansky, respaldando entonces que al aceite de oliva hay que ayudarlo. Ahora sí, ya que se formaron estos ácidos grasos nitrados y que estaban en el plasma, vayamos al hígado.

¿Qué pasó con el aceite de oliva y el hígado?

Lo que Trostchansky y sus colegas vieron en los hígados de las ratonas fue asombroso. Y decir “lo que vieron” en este caso es literal: a simple vista, el tamaño y coloración de los hígados dejaban claro cuáles habían tenido una dieta normal, cuáles se habían pasado de grasas y cuáles habían salido beneficiadas por la dieta de aceite de oliva y nitritos.

“Fue impactante”, dice Trostchansky. Y es cierto: no siempre en el laboratorio uno obtiene un resultado tan visible, una especie de carta de color de hígados que se empareja con la dieta ingerida. “Cuando vimos las fotos con Beatriz Sánchez Calvo, primera autora del trabajo, fue emocionante. Los hígados grasos habían cambiado de un color rojo, que era el caso de los animales que recibieron la dieta normal, a uno blancuzco en el caso de la dieta alta en grasas”. Además, los hígados grasos eran más grandes y estaban duros por dentro, un indicador de “un proceso inflamatorio de hígado graso no alcohólico”. “Todo era una señal de que habían acumulado grasa y lo estábamos viendo a nivel macroscópico. Cuando miramos los hígados de los animales que habían consumido aceite de oliva y nitrito, el color y la textura eran casi idénticos a los de los animales control”, relata Trostchansky. Y recordemos: ¡60% de las calorías que comieron venían de grasa de torta fritas! Aun así, con el aceite y los nitritos, sus hígados estaban lejos de ser grasos no alcohólicos.

“Los animales con dieta alta en grasa aumentaban de peso, con aceite de oliva bajaban. Y que luego eso lo viéramos reflejado en el hígado, nos estaba hablando de que efectivamente la suplementación con aceite de oliva, que no era muy grande, apenas 10% del peso de la comida, el equivalente de lo que agregamos a una ensalada, hacía que el hígado no se viera casi afectado en los animales que consumían aceite de oliva y nitrito en la dieta hiperlipídica”, comenta.

Obvio que no se quedaron sólo con esta visión macro. El microscopio les mostró que los hepatocitos también estaban hasta la coronilla de grasas, y que eso se revertía en el caso de las ratonas que le dieron a la grasa de torta frita, pero consumieron además aceite de oliva y nitrito.

¿Podría el experimento decirles algo más a los investigadores? Claro que sí. Muestra de ello es que en el trabajo se animan a decir que sus datos sustentan “que estimular la formación de ácidos grasos nitrados es un mecanismo novedoso para explicar los efectos beneficiosos del consumo de aceite de oliva extra virgen”. ¿Y por qué van tan lejos? Para ello, los invito a pasar al mitokiosco.

El mitokiosco

El consumo elevado de grasas produce un “doble golpe” que termina como consecuencia con el hígado graso no alcohólico. El primer golpe es la acumulación de grasas en el hígado. Y el segundo es la afectación del funcionamiento normal de las mitocondrias debido a ese exceso de grasas. Las mitocondrias son unos organelos celulares de vital importancia, ya que es donde fabricamos la energía que consumen nuestros cuerpos.

Por trabajos previos y la literatura científica, sabían que los ácidos grasos nitrados tienen propiedades protectoras y antiinflamatorias. “Nos preguntábamos si sería posible que los ácidos grasos nitrados estuvieran protegiendo a las mitocondrias en las células del hígado, permitiendo que cumplieran su función”, dice Trostchansky. Así que se fueron a ver cómo funcionaban las mitocondrias.

“Eso fue un trabajo en equipo con Adriana Cassina. Ella ya había puesto a punto un modelo en el que se podría tomar un trozo obtenido del tejido de un animal luego de la eutanasia y medir la función de las mitocondrias en ese tejido”, agrega.

¿Recuerdan la pata de rana que se seguía moviendo al ser estimulada eléctricamente pese a que su dueña había dejado de existir? Bueno, algo así sucede con estas mitocondrias: pese a que las ratonas ya habían sido sacrificadas, por unos instantes las mitocondrias de sus hígados seguían trabajando. Fabricaban energía para un cuerpo que ya no estaba. Pero la muerte es inevitable. La ventana temporal para medir esta función de las mitocondrias, al igual que la pata de la rana, era limitada.

“Lo que logramos ver fue que en los animales que tuvieron la dieta alta en grasas la función mitocondrial era muy mala”, comenta Trostchansky. Pero eso cambiaba ya se imaginan cuándo: “El tejido extraído de los animales alimentados con dieta hiperlipídica, aceite de oliva y nitritos presentaba una función mitocondrial mejor, más cercana a la de los animales control”.

¿Por qué los hígados de las ratonas alimentadas con dieta alta en grasa y aceite de oliva y nitritos se veían casi tan bien como los de las ratonas con dieta normal? Podría ser porque las mitocondrias de sus hígados funcionaban casi igual de bien. “Por otro lado, la función de las mitocondrias de estos hepatocitos que recibieron ácidos grasos nitrados podría explicar por qué no había en los hígados acumulaciones de grasas como en el caso de los animales que no formaron estos ácidos grasos”, agrega.

Recordemos: las mitocondrias son nuestras plantas de energía. “Una de las fuentes para la obtención de energía es la oxidación de los ácidos grasos. Si hay una acumulación excesiva de grasas y encima las mitocondrias no las pueden metabolizar bien, entonces la acumulación de lípidos aumenta”, dice. En un círculo vicioso: el exceso de grasa afecta a quienes transforman a esas grasas en energía. Con menos transformación de grasa, más grasas se acumula. A más grasa acumulada, menos capacidad de procesarla. Al final las mitocondrias se dan por vencidas y el hígado pasa a ser un órgano inflamado que nos complica la vida. “La poca capacidad de metabolizar esa grasa es una de las cosas que puede generar el daño inflamatorio en el hepatocito y que puede llevar al hígado graso”, formula Trostchansky.

Un aceite que hace bien

El aceite de oliva extra virgen, acompañado con los nitritos equivalentes a los de una ensalada de vegetales, parece que aporta beneficios al problema del sobrepeso y del hígado graso no alcohólico en ratonas que tienen una dieta alta en grasas. Si bien no podemos transferir los resultados así sin más a los humanos, al menos sí podemos decir que suman evidencia sobre las bondades del aceite de oliva.

“El consumo de aceite de oliva es altamente recomendable. Hay otros que no son de oliva, como el altoleico, que también favorecen la formación de estos ácidos grasos nitrados”, afirma Trostchansky. “Hoy nos encontramos buscando cómo podemos mejorar algunos tipos de aceite que tienen propiedades no tan buenas para que tengan todas estas propiedades deseables que estamos viendo. La idea es generar un nuevo aceite, con mejores propiedades y que tenga un precio más accesible”, adelanta.

Con su grupo están trabajando en un Frankenstein de los aceites... con la diferencia de que aquí, salvo un purista de los extra virgen, nadie les va a decir que están jugando a ser dioses. “Podría ser un aceite que no es de oliva, pero que contenga esos componentes que ya sabemos que son beneficiosos”, se explaya, y explica que para ello cuentan con la financiación de un Fondo María Viñas cuya investigadora principal es Sánchez-Calvo.

Al retirarme de Facultad de Medicina llamo a mi amigo. Le pregunto por su hígado y qué tan a menudo come ensalada con aceite de oliva. Nadie las recordará, pero esas 80 ratonas no murieron en vano.

Artículo: “Olive oil-derived nitro-fatty acids: protection of mitochondrial function in non-alcoholic fatty liver disease”
Publicación: The Journal of Nutritional Biochemistry (agosto 2021)
Autores: Beatriz Sánchez-Calvo, Adriana Cassina, Mauricio Mastrogiovanni, Mariela Santos, Emiliano Trias, Eric Kelley, Homero Rubbo, Andrés Trostchansky.