La brecha de conocimiento: el sexo como variable biológica

La ciencia tiene mucho que aprender. Eso está en su propia naturaleza: identificar lo que nos falta saber, hacer las preguntas correctas, e investigar y seguir avanzando en la creación de conocimiento. Hasta hace un tiempo, no más de 30 años, no se pensaba que estudiar ratones machos fuera muy diferente de estudiar ratones hembras, o más bien se descartaban las unas o los otros por “ser más complicadas” o “por ser más caros”. De la misma forma, los ensayos clínicos en los que se han definido las dosis de fármacos para usar en humanos solían incluir solamente hombres.

Sin embargo, hay una idea que está desarrollándose en la literatura y en la práctica científica: el sexo y el género son ambos factores determinantes en la salud y en la enfermedad. ¿Qué significa esto? Quiere decir que existen factores biológicos y sociales asociados con el sexo y con la identidad de género que afectan la salud de las personas. Estas diferencias no están limitadas a la salud reproductiva, y veremos ejemplos de casos paradigmáticos en los que el conocimiento científico se benefició o se perdió oportunidades al considerar (o no) el sexo y el género como variables.

Una mejor ciencia

A principios de mayo de este año tuvo lugar virtualmente la 5ª edición de un simposio nombrado en honor a la doctora Vivian Pinn, quien en 1991 fue la primera directora de la recién creada Oficina de Investigación en Salud de la Mujer (ORWH, por su sigla en inglés) del instituto de Salud de Estados Unidos (NIH). El título de esta edición fue “Integrar el sexo y género en la investigación biomédica como un camino para una mejor ciencia”. La existencia de un evento de esta naturaleza ilustra la relevancia de un tema que representa todavía una brecha en el conocimiento científico, así como una gran oportunidad para hacer nuevos descubrimientos y acercar los beneficios de la ciencia a más personas.

En primer lugar es de orden definir y dejar claro que sexo y género son categorías diferentes. En la ciencia, durante años han sido usadas como intercambiables, tal vez por pudor de usar la palabra “sexo”. Pero es claro que se refieren a dos conceptos totalmente diferentes.

En animales, como los humanos o los ratones que se usan en experimentación, el sexo se refiere a aspectos biológicos definidos por elementos como los cromosomas sexuales ‒XX para hembra y XY para macho‒, los niveles de hormonas sexuales y los órganos genitales. El género, en cambio, se refiere a aspectos sociales de normas, relaciones de poder y expectativas que dan forma a las conductas de los individuos. Se relaciona con el sexo en el sentido en que el género suele asociarse a un sexo biológico asignado al momento del nacimiento. Como veremos, ambas categorías suelen manejarse en un esquema binario (hembra/macho, mujer/hombre) pero ambas existen en realidad en un espectro.

En el idioma español no tenemos una manera consensuada de diferenciar si estamos usando el término mujer/hombre en el sentido de sexo biológico o en el sentido de identidad de género. Existe una tensión en el lenguaje para encontrar términos que nombren inequívocamente el sexo de los seres humanos. Una posibilidad podría ser el equivalente de female/male del inglés (que es la lengua hegemónica de la ciencia), que resulta en las incómodas expresiones hembra/macho. Pero también existen los términos como, por ejemplo, mujer biológica o mujer cisgénero (mujer cuya identidad de género coincide con su sexo biológico). En cualquier caso, es crucial acordar sobre este lenguaje ‒especialmente en la literatura científica‒ de forma de utilizar y entender correctamente estas definiciones, porque el sexo, o el género, o ambos pueden ser factores de riesgo para distintas enfermedades.

Existe amplia evidencia acumulada en la literatura científica de los sesgos de sexo y género en la ciencia, y de hecho esto se visualiza como un problema de justicia tanto como de integridad científica. Un problema sobre el que todavía no están todos los actores 100% convencidos, pero que el liderazgo científico considera importante.

En muchos casos, los sesgos son en realidad vacíos de conocimiento por no haber hecho los estudios considerando el sexo como variable biológica, es decir, por haber hecho todos los estudios en animales machos y hombres. En otros casos, los vacíos de conocimiento se originan en que existe una brecha importante en los recursos económicos destinados a la investigación de algunas enfermedades que afectan sólo a mujeres y que constituyen enfermedades desatendidas. Y en otras situaciones, existen aspectos culturales de desigualdad estructural en la que los síntomas de las mujeres no son tomados en serio o creídos.

Enfermedades cardiovasculares

Las enfermedades cardiovasculares son el ejemplo más reconocido de cómo se integran e interactúan los conceptos de sexo y género. Las enfermedades cardiovasculares que incluyen el infarto de miocardio y otros accidentes vasculares son la principal causa de muerte en mujeres a nivel mundial, alcanzando 35% de las muertes de mujeres según datos compendiados recientemente en un reporte especial de la revista The Lancet (que tiene un portal interactivo aquí: womencvdcommission.org). Sin embargo, las mujeres que las sufren tienen mucha menor probabilidad de ser diagnosticadas y tienen peor evolución que los hombres. Este dato es impactante, y las razones para esta desigualdad reflejan precisamente la intersección entre sexo y género.

Por un lado, existen diferencias biológicas que determinan que la patogénesis (la manera en que se causa la enfermedad) y también los síntomas de un infarto en una mujer no sean iguales a los de un hombre. En los factores de riesgo físicos intervienen las hormonas sexuales (estrógeno y testosterona), pero no son los únicos factores en estudio. Ambos sexos presentan dolor en el pecho, pero las mujeres suelen tener más dolor entre las escápulas, además de náuseas y vómitos. Sin embargo, los estándares de tratamiento basado en evidencia han sido creados basados en la patogénesis y evolución masculinas. Es decir, sucede que los síntomas de las mujeres son considerados “atípicos” porque la norma ha sido construida con el modelo masculino y, por lo tanto, lo que no es masculino se ve como una desviación de la norma y es más difícil de reconocer.

Por otro lado, el género influye también en el reconocimiento de los síntomas y en el tratamiento. Y esto se refiere tanto al género del o la paciente como de la persona tratante. Este fenómeno es claramente multifactorial, pero un estudio, publicado en 2018 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (“Patient-physician gender concordance and increased mortality among female heart attack patients”) llega a cuantificar que las mujeres que sufren un infarto tienen menor mortalidad cuando son tratadas por una mujer médica en la emergencia. Además, las mujeres reciben menos trasplantes cardíacos, a pesar de ser quienes más frecuentemente donan.

Muchas personas transgénero reciben tratamientos hormonales con el fin de alinear sus cuerpos con su identidad de género. Sin embargo, los efectos de la terapia hormonal sobre la salud cardíaca podrían aumentar sus factores de riesgo y es necesario saber más sobre ello.

En conclusión, existe una gran masa de evidencia y recomendaciones que indican que hombres, mujeres y personas transgénero deben ser incluidas en los estudios clínicos.

Drogas y fármacos: no hay una receta unisex

Las mujeres tienen el doble de riesgo que los hombres de sufrir efectos adversos de fármacos. Una de las causas de esto es que históricamente el sexo no fue considerado una variable biológica equivalente a otras como la masa corporal o la edad. Por lo tanto, la mayoría de las drogas actualmente en uso fueron aprobadas en ensayos clínicos realizados sólo con hombres. En estos ensayos se estudian varios aspectos como la seguridad y las propiedades farmacocinéticas. La farmacocinética de una droga se refiere a la forma en que el cuerpo la procesa, cuánto demora en actuar y cuánto tiempo dura su efecto.

El ejemplo paradigmático de esta desigualdad fue el de la droga zolpidem, un sedante-hipnótico vendido con muchas marcas, incluida la mediática Ambien. Años después de su aprobación, la dosis fue corregida para mujeres porque se demostró que se metabolizaba mucho más lentamente en mujeres que en hombres, y que ocho horas después de la toma, la concentración en sangre era tan alta que estaba asociada con mayor cantidad de accidentes automovilísticos en mujeres. En consecuencia, la dosis recomendada para mujeres es actualmente la mitad que la recomendada para hombres.

Una mención debe ser hecha también al vacío de conocimiento de fármacos que pueden ser necesarios durante el embarazo. Las mujeres embarazadas también se enferman, y pueden necesitar tratamientos que sean conducidos de la manera más segura y basada en evidencia como sea posible. Si bien es claro que la motivación seguramente sea no poner en riesgo a la persona gestante ni al feto, se podría abrir un campo de discusión acerca de la pertinencia de encontrar formas de que personas embarazadas participen en estudios clínicos.

En la actualidad se ha tenido que retirar del mercado una decena de drogas por sus efectos adversos en mujeres, lo que nuevamente destaca la importancia de incluir diversidad de participantes en los estudios clínicos.

Enfermedades desatendidas, una cuestión de dinero

Existen enfermedades que efectivamente son más frecuentes o exclusivas de un sexo. Ejemplos de estas son la endometriosis, la anorexia, la migraña o el síndrome de fatiga crónica. Estas enfermedades se encuentran entre las que reciben menos financiación para su estudio e investigación. Por lo tanto, esto crea vacíos de conocimiento y de desarrollo tecnológico para su diagnóstico y tratamiento.

En esta categoría, el ejemplo paradigmático es la endometriosis, enfermedad caracterizada por un dolor pélvico muy intenso e inhabilitante asociado a la menstruación. En la actualidad los métodos diagnósticos y de tratamiento que existen son quirúrgicos y muy invasivos. Por si fuera poco, el tiempo promedio de diagnóstico de endometriosis supera los cinco años, lo que implica años de consultas, dolores y esfuerzo para las personas que lo sufren.

Un estudio de la inversión del NIH identificó disparidades en los presupuestos destinados a investigar distintos tipos de enfermedades que clasificaron como predominantes en hombres (ejemplo, HIV/sida, tuberculosis, hepatitis), neutras (neumonía, cáncer de colon) y predominantes en mujeres (las mencionadas más arriba). Entre las enfermedades que reciben menos financiación se encuentran predominantemente las prevalentes en mujeres. De las 23 enfermedades “femeninas”, nueve fueron especialmente atendidas financieramente, y de las 12 enfermedades “masculinas”, 11 recibieron especial financiación (figura). Por otra parte, los montos máximos que se invirtieron en las enfermedades de hombres fue el doble de los máximos que se adjudican cuando se destinan a enfermedades de mujeres.

Covid-19: el ejemplo más tangible

Desde los inicios de la pandemia de covid-19 ha sido bastante evidente que la enfermedad afecta diferencialmente a hombres y mujeres. Es conocido que si bien los contagios y números de casos son similares para hombres y mujeres, los hombres tienen más probabilidades de presentar más gravedad y mayor mortalidad. Las mujeres, en cambio, parecen ser más susceptibles de sufrir las consecuencias a largo plazo de la enfermedad, que se han dado en llamar long-covid (covid prolongado en inglés). Sin embargo, según la iniciativa de investigación Global Health 5050, lamentablemente la mayoría de los países, incluyendo Uruguay, han fallado en reportar sistemáticamente datos de covid-19 desagregados por sexo.

En este caso también se ilustra muy claramente la intersección entre factores biológicos y sociales. En el aspecto biológico, la mayor gravedad en hombres parece estar atribuida a una mayor cantidad de las moléculas que el virus usa para infectar (los receptores ACE2), a la vez que la respuesta inmune de las mujeres parece protegerlas mejor.

Pero, a su vez, aspectos comportamentales asociados al género indican que los hombres aplican en menor grado las medidas de protección personal recomendadas, como el uso de tapabocas, lavado de manos y distancia física, y también hacen menos consultas médicas.

¿Cómo seguimos?

Quedan muchos ejemplos por mencionar de otra serie de patologías que tienen sesgos de sexo y género que justifican que su investigación se planifique desde el principio considerando el sexo y el género como variables en la investigación preclínica y clínica. Los campos de dolor, las enfermedades metabólicas, las enfermedades autoinmunes, la depresión y el Alzheimer son algunas de ellas.

El proyecto Gtex, que analiza qué genes de la totalidad del genoma se expresan en cada tejido, ha visto que cerca de 13.000 genes se expresan de manera diferencial entre hombres y mujeres. ¡Y no sólo en órganos reproductivos! Esto reafirma la conclusión a la que la NIH ya había llegado en 2001, que la llevó a proclamar que... ¡cada célula tiene sexo! Por supuesto, esto no nos obliga a estudiar diferencias siempre, duplicando los recursos que gastamos, pero sí nos impone comenzar los diseños experimentales al menos con la consideración de si el sexo será una variable relevante en nuestro modelo experimental. De esta manera, se podrá justificar correctamente si no lo consideramos.

El futuro de la medicina va hacia la medicina de precisión y nos depara desafíos fascinantes desde el punto de vista conceptual y el metodológico. Ya discutimos la necesidad de agregar dimensiones sociales a la investigación en salud. De hecho, se están desarrollando herramientas conceptuales para usar el género como variable sociocultural en la salud y la enfermedad (GASV, por sus siglas en inglés). A ese marco conceptual siguen las categorías de raza y origen étnico. Si bien existe consenso en que la raza como concepto no tiene relevancia a nivel genético, sí es claro que es una categoría social que afecta radicalmente aspectos como el acceso a la atención, con casos paradigmáticos como la mortalidad materna o la mortalidad por covid-19.

Un desafío conceptual importante que permanece es adaptar el pensamiento científico de forma de trascender la lógica binaria cuando sea aplicable y posible. Tanto el sexo como el género se presentan como gradientes continuos. En efecto, la incidencia de individuos intersexuales (la i de la sigla LGBTI+ representa a personas con características biológicas tanto femeninas como masculinas) varía entre 1/100 y 1/4.500 según el criterio que se utilice.

Es fundamental remarcar que si bien este marco de pensamiento debe estar en nuestra planificación y diseño de investigación, se debe evaluar metódicamente cuándo es pertinente usarlo. En ese sentido, se están produciendo valiosas guías y trabajos que advierten también sobre los riesgos de sobreenfatizar las diferencias entre sexos. Por ejemplo, en el caso de la prótesis de rodilla se ha estudiado que se logra un mejor ajuste usando variables continuas como altura y peso que la variable binaria de sexo.

En suma, la incorporación de la perspectiva de sexo y género agrega oportunidades para descubrimientos. Existen ya numerosos casos de éxito en la literatura científica. Pero quiero citar uno de producción local.

El equipo de investigación liderado por la doctora Natalia Lago y el doctor Hugo Peluffo, del Institut Pasteur de Montevideo y de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República, ha reportado recientemente que existe un factor de riesgo para la depresión en hembras y mujeres que no existe en machos y hombres. Afortunadamente (pero no casualmente), en su investigación usaron ratones machos y hembras. Al analizar los datos conjuntamente no veían ningún efecto de una mutación que estaban estudiando. Sin embargo, al separar los datos de hembras y machos pudieron ver que el gen que estudian protege a las hembras de la depresión y a los machos de la ansiedad. Este resultado está todavía en etapa de investigación preclínica, y muchos más estudios serán necesarios para saber si es relevante en humanos, pero es una pista importante para el tratamiento de la salud mental que pudo aparecer gracias a que se estudiaron por separado ambos sexos de ratones.

Para poder sacar el mayor provecho de este cambio de paradigma que estoy describiendo, será importante que se alineen los actores de la infraestructura de la ciencia para crear políticas que promuevan y estimulen su aplicación. Las instituciones de financiación, los centros de investigación y las revistas en las que se publican los resultados de las investigaciones son los pilares fundamentales que deberán coordinarse y hacer sinergia para lograrlo.

En conclusión, la ciencia nos ha traído hasta aquí y hemos aprendido muchísimo con el marco conceptual y los modelos de estudio actuales. La ciencia es un trabajo de amor y un proceso acumulativo. Hoy nos damos cuenta de que nos faltaba un punto de vista fundamental que hará mejorar a todo el oficio de la ciencia. Nos encontramos en un momento de oportunidad de expandir el conocimiento a nuevos descubrimientos que avancen y acerquen los beneficios de la ciencia a más personas.

Lecturas recomendadas

1. J Clayton, F Collins. “Policy: NIH to balance sex in cell and animal studies”. Nature, 2014.
2. L Schiebinger, Gendered Innovations in Science, Health & Medicine, Engineering and Environment. 2011-2021 (http://genderedinnovations.stanford.edu).
3. B Greenwood, S Carnahan, L Huang, Patient-physician gender concordance and increased mortality among female heart attack patients. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018.
4. F Mauvais-Jarvis et al. “Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine”. The Lancet, 2020.
5. V Regitz-Zagrosek et al. “Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes”. European Heart Journal, 2016.
6. I Zucker, B Prendergast. “Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women”. Biology of Sex Differences, 2020.
7. A Mirin, “Gender Disparity in the Funding of Diseases by the U.S. National Institutes of Health”. Journal of Women’s Health, 2020.
8. A Pradhan, P Olsson. “Sex differences in severity and mortality from COVID-19: are males more vulnerable?”. Biology of Sex Differences, 2020.
9. M Wilson, “Searching for sex differences”. Science, 2020.
10. M Nielsen et al., “Gender-related variables for health research”. Biology of Sex Differences, 2021.
11. C Tannenbaum et al., “Sex and gender analysis improves science and engineering”. Nature, 2019.