Encuentran virus de la hepatitis E con potencial zoonótico en los ciervos axis de nuestro país

Aunque escuchar la palabra “zoonosis” nos pone especialmente nerviosos en estos últimos años, algo lógico tras las consecuencias sanitarias y los cambios catastróficos que introdujo en nuestra vida la pandemia de covid-19, en realidad lidiamos con ella desde siempre.

No es que le faltara prensa antes del coronavirus. Entre las zoonosis, como se denomina a las enfermedades infecciosas causadas por un patógeno que salta de animales a humanos o en sentido inverso (zoonosis reversa), tenemos otros nombres ilustres como el sida, el ébola, la hidatidosis, la rabia, el SARS o la gripe porcina, por mencionar sólo algunos.

De hecho, una zoonosis volvió a ocupar los titulares de prensa en Uruguay en estos últimos días. La aparición de lobos marinos muertos en nuestra costa, infectados por la gripe aviar del subtipo H5N1, era una realidad temida en nuestro país desde que el virus se registró en cisnes de cuello negro a comienzos de este año, pero no es por ello menos preocupante.

Al igual que la covid-19, se cree que esta zoonosis también se inició en un mercado de animales en China (en 1996, en aves de corral) y fue expandiéndose por el mundo, mutando y saltando entre especies. Tiene una diferencia fundamental, sin embargo: si bien es un virus zoonótico, no se transmite fácilmente a humanos. En lugar de pandemia, lo que ha generado es una panzootia, concepto equivalente pero entre animales.

Las zoonosis pueden ser viejas conocidas, pero si algo aprendimos en estas últimas décadas es que la frecuencia con que emergen o reemergen está demostrando ser un síntoma de otros trastornos. Es el factor humano y su irrupción en el mundo “natural”, al avanzar sobre los ambientes de una fauna silvestre que convive con miles o millones de virus para los que está perfectamente adaptada, el que actúa como motor detrás de muchos de estos brotes infecciosos.

Aunque solemos pensar en estos fenómenos como eventos lejanos, en países con problemas severos de deforestación, con afectaciones por el cambio climático y con abundancia de mercados de carnes exóticas en condiciones inadecuadas, muchas de estas disrupciones ocurren más cerca de lo que creemos. La reaparición de la rabia en Uruguay en 2007 –en este caso rabia paresiante en bovinos mordidos por murciélagos vampiros–, por ejemplo, fue probablemente provocada por las modificaciones que introdujimos en nuestro ambiente en las últimas décadas, como el incremento de la forestación que cambió las dinámicas de movimiento de los vampiros entre las colonias.

Hay otros factores a los que Uruguay no escapa y que inciden notoriamente en la emergencia y reemergencia de las zoonosis, como el tráfico de mascotas exóticas y el efecto de las especies invasoras. Una investigación recientemente publicada, por ejemplo, dirige su atención a este último punto y deja en claro que tenemos una amenaza en ciernes expandiéndose en todo el país.

¿Y el hígado?

El virus de la hepatitis E (HEV) es un agente zoonótico emergente que está causando problemas de salud preocupantes, especialmente en países en desarrollo. La hepatitis E causa unas 70.000 muertes al año, aunque las infecciones que provoca son generalmente asintomáticas, a diferencia de otras hepatitis con las que estamos familiarizados (A, B, C y D). Se transmite por vía oral, mayormente por la ingesta de aguas contaminadas o carne mal cocida.

El mayor impacto clínico se da en personas que han recibido trasplante de órganos, que están inmunocomprometidas o infectadas con el virus VIH. En esos casos el virus puede producir hepatitis crónica e incluso manifestaciones extrahepáticas como trastornos neurológicos y renales.

En el caso de la hepatitis E, el animal señalado como principal reservorio del virus no es una criatura exótica de regiones lejanas, como pangolines, civetas o ni siquiera murciélagos. Es un viejo conocido: el cerdo, tanto el doméstico como el salvaje (el jabalí).

En Uruguay, sabemos que el virus HEV está presente en jabalíes gracias al trabajo del virólogo Santiago Mirazo y sus colegas, iniciado en 2010 y que derivó en el Proyecto Jabalí (proJAB) de la Universidad de la República, que tiene el objetivo general de colaborar en la vigilancia de patógenos en fauna silvestre.

El jabalí es una de las figuritas principales del álbum de las especies exóticas invasoras en Uruguay, pero hay otra que es igual de ilustre, abundante y ha tenido incluso más prensa en los últimos años: el ciervo axis (Axis axis). Es común que se los mencione en combo, y no solamente por estar muy extendidos en todo el territorio nacional. Ambos llegaron a Uruguay hace casi 100 años de la mano del empresario Aarón de Anchorena, que a comienzos del siglo XX tuvo la mala idea de introducir varias especies por motivos estéticos o con fines de caza (si todas hubieran prosperado, hoy también tendríamos canguros en nuestros campos).

En 2019 Santiago Mirazo conoció a la bióloga y ecóloga Alexandra Cravino, que justamente estaba dedicada a estudiar la presencia de mamíferos de mediano y gran porte en Uruguay, una tarea que le requirió instalar más cámaras de vigilancia en el país que cualquier ministro del Interior. Alexandra había constatado con sorpresa que los ciervos axis aparecían en cantidades enormes en todos lados.

“Cuando nos conocimos con Ale nos preguntamos qué estaba pasando con los axis respecto de los virus. Así como el jabalí es un análogo silvestre de la producción porcina en Uruguay, podemos decir que el ciervo axis lo es para los bovinos, ya que comparte muchas infecciones con el ganado”, cuenta hoy Santiago. Les interesaba especialmente saber qué ocurría con el virus de la hepatitis E, que tiene un amplio rango de hospederos y, por lo tanto, es un buen modelo para estudiar la transmisión viral entre especies.

Para descubrirlo, se formó un experimentado equipo en el que se encuentran el propio Santiago Mirazo, del Departamento de Bacteriología y Virología del Instituto de Higiene de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República (Udelar); su colega Florencia Cancela, del mismo departamento y también de la Sección Virología de la Facultad de Ciencias (Udelar); Alexandra Cravino, del Grupo Biodiversidad y Ecología de la Conservación, también de la Facultad de Ciencias, así como veterinarios de fauna silvestre y colegas del Departamento de Parasitología de la Facultad de Medicina. El resultado de su colaboración es un trabajo pionero en el país por su enfoque multidisciplinario –al combinar ecología y virología en el marco del concepto “una sola salud”– y también por sus hallazgos sorpresivos, que encienden una luz de alarma.

Asta acá

Para analizar la presencia del virus de la hepatitis E en ciervos axis tomaron 67 muestras de sangre entre 2020 y 2022. 54 pertenecían a individuos adultos libres que habían sido abatidos por cazadores (el axis se puede cazar en Uruguay mediante permiso) y 13 a individuos en cautiverio del parque Lecocq. Además, obtuvieron 19 muestras fecales de los axis libres y también dos muestras de agua de estanques naturales ubicados en zonas de caza con presencia de ciervos, jabalíes y ganado.

Una vez obtenidos los materiales, analizaron la presencia de anticuerpos del virus HEV en la sangre de los ciervos y usaron un test PCR (reacción en cadena de la polimerasa, la técnica que la covid-19 volvió un término de uso común en nuestro lenguaje) para buscar rastros genéticos del virus en las heces y en las muestras de agua. Las sorpresas no demoraron en aparecer.

En seis de las 54 muestras de sangre se hallaron anticuerpos de virus HEV. Además, secuencias del virus fueron encontradas en 13 de las 19 muestras de heces y en uno de los estanques. Todos los positivos correspondían a ejemplares en libertad, probablemente porque los individuos en cautiverio no tienen contacto con otras especies. En resumen, su trabajo es el primero del mundo que constata la presencia de este virus en ciervos axis.

“Esperábamos encontrar al menos anticuerpos, pero no estábamos seguros. Fue bastante sorpresivo, porque si bien sabíamos que el virus está en otras especies de cérvidos, no sabíamos qué pasaba con los axis y no esperábamos esta relativamente alta prevalencia. Y si ya lo de los anticuerpos nos llamó la atención, lo del genoma fue totalmente una sorpresa”, cuenta Florencia Cancela. Para Santiago también fue una “sorpresa total”, un ejercicio parecido a disparar un tiro en la dirección aproximada en la que uno cree que está el tablero y acertar en el blanco, sólo que no opera aquí la casualidad sino la intuición bien informada.

Haber encontrado tanto anticuerpos como rastros genéticos (evidencias serológicas y moleculares, respectivamente) es muy importante porque da indicios muy claros de que el axis es un “nuevo reservorio de HEV” y, por lo tanto, “debería investigarse más para determinar si está actuando como tal en la naturaleza”, apunta el trabajo.

“Poblacionalmente son un reservorio, porque las crías que nacen se van infectando en un bucle constante. Los bichos no viven aislados”, puntualiza Santiago. Esta conclusión es quizá la más relevante del trabajo, pero la más sorprendente llegó gracias al estudio filogenético de los virus hallados.

Santo Aarón

El genotipo del virus de la hepatitis que hallaron es el 3 (HEV3), que es justamente uno de los dos genotipos de este virus con potencial zoonótico y el más frecuentemente encontrado en humanos. Las infecciones con HEV3 y HEV4 están asociadas con el contacto directo con animales o con el consumo de su carne cruda o mal cocinada. Pero eso no fue lo único que descubrieron.

Encontraron que en la población de ciervos axis del país circulan también variantes del virus HEV no clasificadas aún pero muy emparentadas con la que portan los alces de Suecia, “cuyo riesgo potencial de transmisión a humanos y otros animales domésticos y silvestres es desconocido”, tal cual aclaran en el trabajo.

“Las cepas del genotipo 3 son las que circulan normalmente en el mundo y que nosotros ya encontramos en Uruguay en humanos, en cerdos y en jabalíes, pero detectar cepas que son muy similares a las de alces de Suecia nos hizo replantear algunas cosas sobre el origen de estas especies de axis. Supuestamente fueron introducidos desde India, pero ¿será realmente así?”, se pregunta Florencia.

“La primera pregunta que hicimos fue qué corno hace una cepa de alce sueco acá. Y encima de axis que en teoría vinieron de India, en el otro hemisferio”, agrega en forma más directa Santiago. “O sea, la culpa es de Anchorena una vez más”, bromea (no tanto) Alexandra Cravino.

Este hallazgo podría incluso ayudarnos a reescribir la historia de la introducción de estas especies en Uruguay. Si bien siempre se dijo que Anchorena trajo los jabalíes de Europa (más precisamente de la región del Cáucaso) y los axis de India, los investigadores creen posible que el empresario haya traído las dos especies de Europa, en vistas de que el axis también se introdujo en esa región europea. “Es la explicación más plausible”, dice Santiago sobre este parentesco viral inesperado y la posible llegada de los axis con “escala” intermedia en Europa.

Así como la genética nos ayudó a hacer un viaje en el tiempo, de regreso a los tiempos de don Aarón de Anchorena, también lo hizo en el espacio. Cuando analizaron los resultados de las muestras, descubrieron que la gran mayoría de los positivos tenía un solo origen, estaba localizada en un campo. “Evidentemente este sesgo se da por alguna razón, porque de otro modo la distribución sería más pareja. Localizamos los esfuerzos ahí y descubrimos que el virus también estaba en los cuerpos de agua que comparten los animales”, agrega Santiago. Era hora de pasar de la genética a la ecología.

Sonríe, los humanos te están filmando

La genética resultó fundamental para determinar que los ciervos son portadores de virus, pero no era suficiente para entender el rol que cumplen en la epidemiología de las infecciones. Para eso necesitaban la ayuda de otras disciplinas.

“Así surgió la idea de ver al animal en su contexto. ¿Con qué otras especies interactúa y qué riesgo hay realmente de que el axis pueda pasar esos patógenos de interés a especies domésticas, como el ganado, y otras especies silvestres? Eso había que verlo, pero no teníamos ninguna información”, explica Santiago.

Entra en escena Alexandra con su red de monitoreo de cámaras trampa. Para comprobar si había coexistencia entre los jabalíes (reservorio de este virus, como dijimos), ciervos axis y ganado, hizo un diseño de muestreo con cámaras en 47 sitios distintos entre marzo de 2020 y marzo de 2023, con énfasis en los lugares con acceso al agua.

“Teníamos hipótesis que nos hacían pensar que algo estaba ocurriendo, y fue justamente lo que nos mostraron las cámaras”, aclara Alexandra. Se confirmó la coexistencia de las tres especies en todos los tipos de hábitat analizados, como pastizales, bosques nativos, cultivos, forestaciones y especialmente los cuerpos de agua compartidos.

“Hay tomas en las que ves que una vaca defeca en el charco de agua y minutos después viene un axis a tomar agua de ahí, y posteriormente ocho mamíferos más”, cuenta Alexandra. Lo complicado, prosigue Santiago, es que esto ocurra con una especie como el axis, que es reservorio de este virus, entre otros patógenos. “Si además domina en esos ambientes, esos circuitos de amplificación viral se intensifican muchísimo más y derraman a otras especies que habitualmente no se infectarían”, explica.

Los análisis genéticos confirman esta preocupación. Tal cual aclara Florencia, los charcos de agua fueron las zonas en las que se vio mayor interacción entre las tres especies y fue justamente en uno de ellos donde pudieron confirmar la presencia de genoma del virus de la hepatitis E. “Por eso lo proponemos como uno de los principales sitios de contacto y transmisión entre las especies”, dice, aunque aclara que no se pudo comprobar que esas trazas del virus tuvieran una carga infecciosa.

Otro punto interesante es que cuanto más homogéneos son los ensambles de especies y los ambientes, peor están sanitariamente. Es decir, mientras más domina el axis, mayor es la prevalencia de algunas infecciones. “Siempre se dice que un ecosistema más diverso es más sano, una frase que tiene un sentido ecológico pero que acá funciona también sanitariamente”, apunta Alexandra. Esto va en línea con la hipótesis del “efecto dilución” que se da en patógenos a mayor diversidad y heterogeneidad. “Los datos hasta ahora sugieren que este efecto podría estar operando en Uruguay, al menos para algunos patógenos”, dice.

Sabemos ahora que las dos especies exóticas invasoras de mediano o gran porte más extendidas en Uruguay, como son el jabalí y el axis, son reservorios de virus zoonóticos como el HEV3, y que interactúan frecuentemente en lugares donde los patógenos pueden diseminarse. El trabajo aclara que esta “estrecha y frecuente interacción” puede promover “eventos de spillover (saltos de virus entre especies) al explotar circuitos de diseminación viral en la naturaleza”. La frase no suena nada tranquilizadora luego de una pandemia como la que tuvimos, pero por si quedaban dudas remata: “La cocirculación del virus HEV3 y de variantes no clasificadas de virus similares a los hallados en alces despierta preocupación por un mayor riesgo potencial de transmisión zoonótica o epizoótica, que puede impactar la salud humana y animal”. Tenemos claro el problema. La pregunta que se impone es: ¿qué hacemos?

Arma de doble filo

Cuando en 2022 el gobierno nacional aprobó un decreto que flexibilizó las condiciones en que se practica la caza en el país, a instancias de la Asociación de Cazadores del Uruguay, se debatió mucho sobre los perjuicios que ocasionan las especies invasoras. Intentando llevar agua para su molino, los cazadores argumentaron que el decreto sería beneficioso ya que “hubo muchos problemas con el jabalí y el ciervo axis en Uruguay por el tema de las enfermedades”.

No existía evidencia alguna en su momento para respaldar estas afirmaciones y tampoco la hay ahora, pero el hallazgo del virus HEV3 en un nuevo reservorio –en este caso el axis– podría dar a entender que hay un punto a favor de sus argumentos. El trabajo de Florencia, Santiago, Alexandra y colegas, sin embargo, desarma rápido cualquier estrategia en este sentido.

“Mostramos que el ciervo axis, como otras especies de cérvidos, puede infectarse con HEV3 y probablemente transmitirlo a sus congéneres y otras especies potencialmente susceptibles a través del contacto directo o la vía fecal-oral, así como a cazadores a través del consumo de carne contaminada”, escriben.

Más que ayudar a controlar la cantidad de axis y evitar así la dispersión del virus, la acción de cazadores podría tener el efecto contrario. Eso, sin embargo, no significa que haya que dejar que una especie invasora que es reservorio de patógenos de interés siga descontrolándose en el país sin hacer nada.

“Tiene que haber control, pero no así. El control poblacional tiene características distintas a la caza deportiva. ¿La caza deportiva contribuye a disminuir el número de individuos infectados? Sí, pero asociada a un riesgo sanitario mucho más elevado, que podés minimizar con un plan de control mucho más elaborado, evidencia científica y herramientas”, dice Santiago.

Hoy en día, casi todos los cazadores están trabajando con especies potencialmente transmisoras de virus sin usar guantes, mascarilla y rodeados de perros, por ejemplo. Como mínimo, debería pensarse en un curso de bioseguridad para los cazadores, “sobre todo por la salud de ellos”, aclara Alexandra.

El equipo se propone ahora develar la incógnita del millón: descubrir si el virus puede pasar de los ciervos a los humanos. Para ello, realizará nuevos trabajos para determinar si hay infección de los axis a los cerdos, ya que de ser así es muy probable que ocurra lo mismo con el ser humano por un tema de compatibilidad, afirma Santiago.

Pero lo que sí ya es claro con esta investigación, coinciden los tres científicos, es que necesitamos saber más para actuar a la brevedad ante un problema potencial en ciernes. “Primero hay que saber más datos de abundancia de las especies y de zonas calientes. Y, en función de eso, ver cuáles hay que controlar y manejar. Probablemente con más de un mecanismo al mismo tiempo y con otro tipo de caza que no sea la deportiva, pero un plan de manejo amplio y que involucre todos los actores hay que tener”, insiste Santiago.

Tal cual dice Alexandra, tanto la covid-19 como la reciente llegada de la gripe aviar dejaron clarísimo cuáles pueden ser las consecuencias de los saltos de virus entre especies, ya sea para humanos como para animales. Lo que ocurre con los jabalíes y los ciervos no es un tema sin importancia, que sólo atañe a las personas que los estudian, ni es tampoco un capricho de los científicos. Dentro de un sistema interconectado como es la salud –la humana, animal, ambiental–, mirar para otro lado en este momento es como darse un tiro en el pie y creer que no tendrá consecuencias para las partes más alejadas del cuerpo.

Artículo: Co-circulation of Hepatitis E Virus (HEV) Genotype 3 and Moose-HEV-Like Strains in Free-Ranging-Spotted Deer (Axis axis) in Uruguay
Publicación: Food and Environmental Virology (agosto de 2023)
Autores: Florencia Cancela, Alexandra Cravino, Romina Icasuriaga, Pablo González, Federico Bentancor, Carmen Leizagoyen, César Echaides, Irene Ferreiro, Andrés Cabrera, Juan Arbiza y Santiago Mirazo.