LAB+, la constructora de empresas biotecnológicas del Institut Pasteur de Montevideo, tras cerrar su primera ronda de capitalización con inversores privados, anunció que las cuatro primeras startups que impulsaría serían B4RNA, creada por Juan Pablo Tosar, Guska, ideada por Gonzalo Moratorio y Pilar Moreno, LoCBio, fundada por Felipe Trajtenberg, y Scaffold Biotech, ideada por Agustín Correa y Matías Machado.

En una nota anterior conversamos con varios de sus fundadores sobre qué implicaba el desafío de desarrollar una empresa biotecnológica, de las posibilidades que abría obtener una financiación de 750.000 dólares para los próximos dos años, del caminar con el objetivo de llegar con un producto que impacte en la sociedad y otros temas relacionados con lo que les espera. Aquí ahora hablaremos del objetivo que cada una de las cuatro empresas se ha trazado.

LoCBio: reprogramando bacterias para luchar contra el cáncer

Al presentar su empresa durante la ceremonia de lanzamiento de las primeras biotecnológicas de LAB+, Felipe Trajtenberg, el creador de LoCBio, definía lo que tenía entre manos apelando a la frase “microorganismos inteligentes para medicina de precisión”. El enunciado es atractivo, pero más lo es hablar unos minutos con Felipe, quien con un contagioso optimismo está convencido de que estamos ante un momento histórico de las ciencias biológicas, en particular de la que denomina “biología sintética”.

“Lo que nosotros tenemos es una tecnología que nos permite reprogramar células como si fueran computadoras”, dice invitándonos a pensar en las posibilidades infinitas que eso supone, pese a que “en cierta manera se trata de computadoras primitivas”.

Lo primitivo en la perspectiva evolutiva no debiera llamarnos a engaño: lejos del mundo capitalista actual, en el que diversas industrian basan su modelo de negocios en sacar al mercado nuevos productos que hacen exactamente lo mismo que los anteriores -aun cuando los anteriores siguen haciendo eso perfectamente bien-, en la evolución algo que cumple muy bien su cometido por lo general no se cambia demasiado. Ejemplo de ello son muchos de los genes que aún tenemos y que compartimos con otra cantidad de organismos, como sería el caso de los que están detrás de nuestros ritmos circadianos. Primitivo entonces muchas veces suele ser sinónimo de eficiente. Y en el caso de LoCBio, al menos en esta etapa, recurrirán a unos organismos que se destacan en ambos campos, el de lo primitivo y el de la eficiencia.

“Lo que buscamos es usar el sistema operativo de las bacterias para que puedan ejecutar tareas programadas”, cuenta Felipe, adelantando igual que su abordaje más adelante puede usar otro hardware, como sería el caso de células humanas o de otra naturaleza. “La idea es que uno le diga a determinada bacteria que vaya hasta determinado lugar, y que si encuentra determinada cosa, ejecute determinada acción. Esa es básicamente la tecnología que tenemos”, explica.

“Eso implica ingeniería de proteínas, modificar el genoma para que codifique cosas que sabemos que nosotros podemos manipular, diseñar computacionalmente los sensores y los circuitos, y básicamente el CPU, como para que ejecute las tareas que queremos hacer en función de una serie de reglas que establecemos. En cierta manera estamos haciendo como biocomputadoras pequeñas”, sostiene Felipe, como adelantando el argumento para una nueva película de David Cronenberg.

“La biología sintética es básicamente biotecnología 2.0. Sigue siendo biotecnología, en el fondo, pero agregándole una perspectiva mucho más de ingeniería, de manera que uno puede realmente programar cosas, definir circuitos, definir comportamientos, y puede definir cómo se va a comportar la materia biológica”, agrega.

Todo esto aterriza al mundo real con un objetivo bien concreto: LoCBio avanzará en el desarrollo de un probiótico que permita combatir el cáncer colorrectal. “La idea del probiótico es que una bacteria, que en teoría es un probiótico natural, sea capaz de detectar tumores, colonizarlos, y tener una terapéutica. Es una herramienta que se llama teranóstica, es decir que hace diagnóstico y terapia al mismo tiempo”, explica.

¿Por qué recurrir a una bacteria? “Ya desde fines del siglo XIX se sabe que la infección de bacterias puede curar tumores. Las primeras terapias de inmunoterapia fueron hechas con bacterias. Como los virus o como el sistema inmune, las bacterias pueden ser un aliado para el tratamiento del cáncer. La cuestión es cómo las programás para asegurar que sean eficientes y seguras”, contesta Felipe.

“El probiótico contra el cáncer colorrectal nos pareció que era una forma de capitalizar todo lo que habíamos hecho en los 15 años trabajando con bacterias, de entenderlas y usar programas”, agrega. De hecho, Felipe comenzó estudiando, sin pensar en ninguna aplicación ni nada práctico en mente, cómo unas bacterias del suelo sensaban la temperatura. La elección de la enfermedad tampoco es casual: “Hice mi maestría trabajando en cáncer, por lo que esto me parecía ideal para unificar las capacidades y todo lo que venía trabajando”, sostiene.

LoCBio buscará avanzar durante estos dos años en este uso de las bacterias para detectar el cáncer en el tubo digestivo y, en caso de encontrar células tumorales, combatirlas sin dañar las células sanas del organismo. El objetivo es valiosísimo. Pero Felipe quiere ir más lejos: “Con el probiótico buscamos llegar a un producto que demuestre que la tecnología que tenemos es potente, en este caso detectando y tratando el cáncer colorrectal, pero la idea es que esto muestre que este abordaje se puede aplicar a muchas otras cosas”, dice. Por ejemplo, en la presentación de LoCBio incluyó en el punteado de posibles aplicaciones el desarrollo de “terapias celulares más potentes y seguras”, “nuevas herramientas de diagnóstico”, “transformación de desechos en productos de alto valor”, lo que implicaría la “bioproducción”, así como la “biorremediación”, es decir, el uso de bacterias para “degradar compuestos tóxicos”.

“Hay otras empresas que están diseñando probióticos inteligentes mediante reprogramacion celular, es una área muy activa”, reconoce Felipe. “Pero nuestra tecnología patentada nos permite tener nuestro propio sistema de programación”, agrega dejando claro qué es lo que está en juego.

Guska: virus modificados como aliados contra el cáncer

Mientras Felipe y LoCBio recurren a la reprogramación de bacterias dentro del enfoque de la biología sintética para atacar el cáncer colorrectal, la startup Guska, creada por Gonzalo Moratorio y Pilar Moreno, de gran notoriedad por haber sido quienes lideraron el desarrollo de los kits diagnósticos durante la pandemia de covid-19, recurren a otros organismos. “En Guska buscamos desarrollar nuevas alternativas terapéuticas basándonos en el potencial para matar células que tienen los virus”, decía Pilar durante la presentación en sociedad de la startup.

“La idea es utilizar esa capacidad lítica que tienen los virus a nivel celular contra células tumorales”, nos cuenta Pilar. La capacidad lítica refiere a la habilidad que tienen los virus para lesionar la membrana exterior de las células -la lisis- y que utilizan a su favor para propagarse (recordemos que los virus precisan la maquinaria celular para multiplicarse). “Buscamos que los virus pasen de ser nuestros enemigos a ser nuestros aliados redirigiéndolos hacia las células tumorales”, dice entonces Pilar.

“Nosotros reprogramamos el genoma viral de forma que esos virus tengan predilección por detectar e infectar células tumorales”, agrega. “El desafío más grande, y ya tenemos resultados muy alentadores en in vitro y algunos en vivo en roedores, es que los virus se redirijan únicamente a células tumorales”, afirma Pilar. Los virus sintéticos que Guska viene desarrollando entonces tienen “predilección por infectar células tumorales y no células sanas”, lo que reduciría enormemente los posibles efectos secundarios o no deseados del tratamiento.

Pero además, como si se tratara de la famosa operación pinza con la que Artigas dicen que brilló en la batalla de Las Piedras, Guska busca sorprender a los tumores atacando por dos frentes. “Por un lado se busca matar la célula tumoral por la lisis viral misma, y por el otro lado se busca reactivar la respuesta inmunitaria del cuerpo contra el tumor, ya que muchas veces los tumores implican tantas modificaciones que el sistema inmune del organismo no llega a destruirlos”, explica Pilar. “En nuestro trabajo buscamos que la infección viral reactive el reconocimiento del tumor enviando señales para que la respuesta inmunitaria de nuestro cuerpo vaya hacia el tumor y lo destruya”, dice entonces sobre este segundo golpe a los tumores.

“Nosotros vamos a estar dirigiendo nuestro virus principalmente hacia el tumor, generando así el menor daño posible a su alrededor. Eso es parte del desafío, y de hecho los resultados que tenemos a nivel de cultivo celular muestran muy claramente que los virus modificados que tenemos, muchos de ellos ya en vía de patentamiento, lisan preferentemente células tumorales y no infectan prácticamente a células normales del mismo tejido”, adelanta.

Una vez más, al igual que LoCBio, avanzar exitosamente en este abordaje demuestra el potencial de la idea en sí misma. Dominando la ingeniería genética y del diseño y reprogramación de virus, el objetivo es desarrollar tratamientos para combatir distintos tipos de cáncer.

B4ARN: detección temprana del cáncer de pulmón

“El cáncer, si puede ser detectado en etapas tempranas, suele ser curable por cirugía o por radioterapia”, dice Juan Pablo Tosar, a quien ya conocemos por su trabajo con el ARN extracelular. De hecho, el nombre de su empresa es un juego de palabras que vendría a significar algo así como “antes del ARN”. “El gran desafío con el cáncer es el tratamiento del cáncer avanzado, para lo que se necesitan sí o sí nuevos tratamientos, pero para el tratamiento del cáncer poco avanzado, la medicina ya hace años que funciona bien”, sostiene. ¿Qué se necesita entonces? Técnicas de detección temprana para tratar el cáncer a tiempo. Y claro, cuanto menos invasivas y más sencillas de implementar, mejor. Y a eso apunta la startup de Juan Pablo. “Se necesita un cambio de paradigma: en vez de buscar el cáncer en una persona que ya se siente mal y que acude al médico, la idea es tener un test que podamos aplicar a personas que aún no tienen síntomas o que están sanas”, afirma. ¿Su aliado para lograr eso? Claro, el ARN extracelular.

“Hay moléculas de ARN que viajan por la sangre. Todos las tenemos. A diferencia del ADN, que tiende a ser igual en todas las células, el ARN es muy diferente. Las células tumorales expresan moléculas de ARN en cantidades que las células sanas no. La idea es usar esas moléculas de ARN que las células tumorales liberan a la sangre para ver si podemos detectar -a partir de un análisis de sangre, o de orina para ciertos tipos de cáncer como el de vejiga- el cáncer en etapas tempranas”, resume Juan Pablo.

B4ARN se enfocará, en principio, en detectar el cáncer de pulmón. “90% de los casos de cáncer de pulmón ocurren en personas de más de 50 años que han fumado durante 20 o 30 años, es decir, fumadores crónicos. Ahí tenés claramente una población a la cual tendría sentido aplicarle cada seis meses, o todos los años, test de sangre, para ir haciendo un seguimiento y detectarlo lo más tempranamente posible”, afirma Juan Pablo.

Pero además de la existencia de un público al que sería deseable monitorear, hay otra razón de peso para enfocarse en el cáncer de pulmón: como comunicó en la presentación de su biotech Juan Pablo, cada año se diagnostican unos 2,2 millones de casos de cáncer de pulmón al año, mientras que las muertes por esa enfermedad son de 1,8 millones de casos. “Es decir, hay casi la misma cantidad de muertes que de casos”, decía entonces, proponiendo que si se pudiera adelantar el diagnóstico, la sobrevida aumentaría notoriamente.

Buscar ARN en la sangre no es tarea sencilla. O mejor dicho, no lo era hasta que Juan Pablo y sus colegas no avanzaron en el conocimiento de esta molécula en el medio extracelular. De hecho, lo que permite soñar con detección de ARN tumoral en la sangre fue que Juan Pablo y su equipo lograron encontrar una forma para lograr que las moléculas de ARN degradadas por la actividad enzimática del medio sanguíneo pudieran ser detectadas.

“Nosotros vimos que hay unas moléculas de ARN particulares, que por la estructura que adoptan son muy resistentes a esa degradación enzimática. Pero aun así no salen impunes del encuentro; las enzimas producen cortes, y fruto de esos cortes tenemos moléculas dañadas de ARN. El asunto es que las técnicas de secuenciación no fueron pensadas para ser aplicadas a moléculas dañadas, por lo que estas moléculas eran invisibles a las técnicas que teníamos”, explica Juan Pablo. Recapitulando años de meticuloso trabajo, Juan Pablo entonces dice: “Primero descubrimos que esas moléculas de ARN están ahí. Luego entendimos el tipo de daño que tienen, y más adelante desarrollamos un método para reparar ese daño y entonces sí poder estudiarlas, ya que las podemos secuenciar”. Ahora dan un paso más: llevar esa detección a un diagnóstico temprano de cáncer de pulmón mediante un análisis a una muestra de sangre.

“Ahora lo que tenemos que hacer es la validación clínica de que efectivamente las personas con cánceres tempranos tienen niveles alterados de esas moléculas en la sangre”, dice Juan Pablo del desafío que tienen por delante. Su idea, más adelante, es llegar a lo que se denomina en inglés MCED (Multicancer Early Diagnostic Test), un test temprano de diagnóstico de múltiples cánceres. El asunto es que hay que dar pasos pequeños y seguros. Probar un test para múltiples cánceres requeriría una cantidad inmensa de pruebas, desarrollos y ensayos. Una victoria más acotada en un tipo de cáncer -el de pulmón ahora- no sólo está más al alcance, sino que serviría para pavimentar el camino hacia ese otro objetivo más abarcador. “Uno a veces no puede ir al objetivo más ambicioso y potencialmente más transformador, porque es tanto lo que no se sabe, que ahí el riesgo de fracaso aumenta mucho”, dice Juan Pablo. “Una vez que demostraste que funciona para un tipo de cáncer concreto, es más fácil conseguir más financiación para ir a otros tipos”, agrega.

Scafold biotech: vacuna contra la garrapata

“El problema de la garrapata para el ganado en Uruguay y la región es importantísimo”, comienza diciendo Agustín Correa, cofundador junto a Matías Machado de Scafold biotech. No son los primeros en soñar con una vacuna para el problema. De hecho, existen algunas. Pero tienen inconvenientes: “La dificultad que ha encontrado ese tipo de proyectos es que, a veces, las vacunas tenían una efectividad alta en una región, pero al probarlas en otros países los resultados eran totalmente diferentes, y eso resultaba muy insatisfactorio para el productor, por lo que esa herramienta no se terminaba adoptando para el combate de esta plaga”, dice Agustín.

¿Por qué la vacuna de Scafold sería diferente? “Nuestra expertise viene del área de la ingeniería de proteínas. Lo que nosotros hacemos es centrarnos en la modificación de esas proteínas de forma de potenciar las respuestas inmunes”, contesta Agustín. “El desafío que nos hemos propuesto es lograr una vacuna que sea universal, de manera que si la aplicás en Uruguay o Australia, tenga resultados de efectividad similares”, agrega. Pero no alcanza con eso; ya que conocen de proteínas, van por más.

“Relacionado con la efectividad, buscamos también que esa vacuna tenga una respuesta potente y duradera. Aplicando toda nuestra expertise en la ingeniería de proteínas, buscamos generar modificaciones en las proteínas para que esas vacunas sean de amplio espectro y para que la respuesta que generan sea mucho más potente y más efectiva”, señala con entusiasmo Agustín. Pero, una vez más, hay más.

“Otra de las cosas que son muy importantes a nivel de una vacuna es la termostabilidad”, comenta Matías Machado, que pone de ejemplo la necesidad de cadena de frío que requería la vacuna ARN para la covid-19. “Esas cosas limitan mucho el uso de las vacunas”, dice. Y más si tenemos en cuenta que las vacas no van a ir a vacunatorios donde están los freezers, sino que el productor debe vacunar en el campo donde tiene los animales, por lo que la estabilidad a temperatura ambiente o levemente refrigerada es un extra deseable. “Por ejemplo, una de las vacunas que se usan en Uruguay para prevenir las enfermedades que transmite la garrapata dura poco menos de un par de semanas a poca refrigeración”, sostiene Matías. Así que ese es otro problema que su startup biotecnológica busca resolver.

“Parte de lo que nosotros hacemos es justamente generar tecnologías que nos permitan mejorar la estabilidad de la vacuna. Eso también va dentro del paquete de las cosas que hacemos aplicando ingeniería de proteínas. Modificamos parte de esas proteínas de las garrapatas, y las unimos con otras proteínas que ni siquiera son de la garrapata, pero que el sistema inmune las va a ver dentro de un contexto particular y que van a generar mucha más respuesta inmune”, redondea Matías.

Así como el resto de las startups que ya vimos, Agustín y Matías apuntan a un problema particular, en este caso la garrapata, pero confiados en que su tecnología puede aplicarse para otros problemas. “Parte de la idea de lo que estamos desarrollando implica tener diversos módulos intercambiables. Ante una nueva enfermedad, o cambios en el patógeno o lo que sea, esto te permitiría ir a una estantería, tomar distintos frasquitos según el patógeno, el animal, la estabilidad, etcétera, y mezclando llegar a un tubito con la solución”, dice Matías. Agustín afirma que “literalmente funciona así, es como un lego”.

“Este es el primer mojón de lo que queremos construir, la prueba de concepto. Elegimos la garrapata porque es muy desafiante y por lo grande que es el problema para la producción. Luego de atacar esta problemática, debido a las características de esta plataforma, después la idea es poder también ir hacia otras áreas, buscar aplicaciones más allá de la garrapata”, resume Agustín.