La reina de la corona: la proteína Spike del nuevo coronavirus

Les propongo un simple experimento. Tomen papel y lápiz y dibujen al SARS-CoV-2, ese virus que ocupa nuestras mentes desde hace un tiempo. No se pierdan la oportunidad de plantearles esta tarea también a los niños. ¿Ya lo dibujaron?

Convendrán conmigo en que una gran parte del público incurrirá, con mayor o menor talento, en garabatear algo de forma circular, decorando su perímetro con protuberancias en formas de punta, capullo, hongo, o cómo ustedes prefieran denominarlas. También creo que coincidirán en que muchos de los dibujantes serán capaces de contarnos que allí dentro hay material genético viral, y que el virus es capaz de entrar en nuestras células y replicarse para salir e infectar otras. Ahora, volvamos por unos momentos a esas protuberancias. ¿Qué representan y qué hacen allí? Algunos serán capaces de decirnos que esas puntas representan un componente que tiene este virus, y otros, más atentos aún, nos explicarán que aquello es la proteína espicular del virus, mejor conocida como Spike. Lo que hemos aprendido todo este año es realmente brutal.

En efecto, los coronavirus presentan en su superficie la proteína llamada Spike. La historia del descubrimiento de este tipo de virus nos remonta a mediados de los años 60, cuando diferentes grupos de investigación encontraron distintos virus causantes de resfríos, pero que no se parecían a los ya conocidos. Fue a fines de aquella década que el grupo liderado por David Tyrell en Inglaterra, luego de varios reportes que mostraban la morfología de estos virus por distintas técnicas de microscopía, dejó de usar nombres imposibles de recordar, para bautizarlos por primera vez coronavirus, dado que “poseen únicas y definidas proyecciones en su superficie”, que le dan a su aspecto semejanza con una corona.

Se necesitaron algunos años más y el esfuerzo de diferentes laboratorios en el mundo para desentrañar que estas proyecciones son una proteína que todo coronavirus posee, y que además de su particular aspecto y abundancia, se trata de un componente esencial para que este tipo de virus logre infectar las células de sus huéspedes.

Este último aspecto es parte de la respuesta que surge naturalmente: ¿a qué se debe la gran importancia que los científicos les dan a estas protuberancias?, ¿alguno de ustedes conoce algo sobre otra proteína del SARS-CoV-2 que no se trate de la omnipresente Spike? Probablemente esté pecando de exagerado: hay cientos de grupos de investigación en el mundo que les prestan atención a algunas de las otras cerca de 30 proteínas codificadas por este nuevo coronavirus. Sin ir muy lejos, puedo pensar en algunos laboratorios de Uruguay metiendo las narices en proteínas virales como la proteasa o la polimerasa. Pero creo no equivocarme al pensar que esta Spike se ha ganado nuestra atención, tanto que, sin saber muy bien por qué, la dibujamos para que se entienda de qué virus estamos hablando. Entonces debe ser especial. ¿Por qué dedicarle tanta energía si así no fuera?

En la primera línea

Como ya mencioné, la Spike es esencial para que el SARS-CoV-2 entre en nuestras células. Es la encargada de tocar a la puerta. Al reconocer al receptor convertidor de angiotensina 2 (ACE2) que está presente en células de varios de nuestros tejidos, la Spike genera el primer contacto virus-célula. Pero, no contenta con tan valiente empresa, luego de dejarse cortar por otros componentes de nuestras membranas celulares, cambia de forma cual Megatron en Transformers para lograr que las membranas viral y celular entren en contacto, en un proceso llamado fusión. En resumen, no sólo toca a la puerta, sino que también la abre.

A partir de entonces, el virus tiene gran parte del partido encaminado; ahora le resta liberar el material genético dentro de la célula y esperar que la maquinaria celular produzca nuevas partículas virales que saldrán y posiblemente infectarán nuevas células, en un ciclo más que virtuoso (desde el punto de vista del virus, claro está). Por eso, no cuesta entender las razones por las que esta proteína se ha transformado en uno de los principales blancos a la hora de desarrollar estrategias terapéuticas para la covid-19: si logramos incomodar a la Spike, con la administración de algún fármaco, por ejemplo, es posible que podamos impedir el ingreso del virus a la célula.

Imponente, soberbia y azucarada

Mientras el virus viaja visitando varias partes de nuestro cuerpo, la Spike no deja de exhibirse, siempre presente en la superficie viral. De hecho, es una proteína muy inmunogénica, es decir, gran parte de los anticuerpos que generamos para contrarrestar la infección por SARS-CoV2, ya sea cuando nos infectamos con el virus o porque tuvimos la suerte y el privilegio de recibir la vacuna (guiño, guiño #Uruguaysevacuna), están dedicados a Spike. Es así que la gran mayoría de las estrategias empleadas en el diseño de vacunas hacen uso de esta propiedad.

Algunas de las vacunas promueven la producción propia de porciones de la proteína Spike mediante la inoculación de ARN mensajero (la vacuna de Pfizer-BioNTech, por ejemplo). Otras recurren a la utilización de otros virus que presenten a la Spike en su superficie (por ejemplo, la desarrollada por Oxford-AstraZeneca). La recientemente aprobada vacuna Novavax usa la elegante estrategia de directamente inocular una versión modificada de la proteína Spike, mientras que la Sinovac, que se administra en Uruguay, recurre a la técnica tradicional de presentar el virus inactivado –es decir, sin posibilidad de replicarse– a nuestro sistema inmune. Todas estas metodologías, aparte de su probada seguridad, tienen el efecto de activar nuestro sistema inmune para generar anticuerpos anti-Spike que nos protegerán en caso de futuras infecciones.

Otra característica diferencial de esta proteína es que mientras se pavonea en su excursión intracorporal se escuda detrás de una cortina de moléculas de azúcares. Sí, la Spike trae golosinas, y es por eso que debería usar siempre el término glicoproteína. Esta cortina de azúcares protege a la Spike en un ambiente extracelular hostil, además de asistir en sus transformaciones estructurales y favorecer el proceso de contacto con el receptor.

Spike y variantes virales

Los virus mutan. Aunque los coronavirus no son particularmente rápidos en este aspecto, con más de un año del descubrimiento de SARS-CoV2, alrededor de 500.000 genomas virales de todo el mundo han sido secuenciados y depositados en bases de datos internacionales como Gisaid, lo que ha permitido a los científicos conocer, clasificar y caracterizar la diversidad viral.

La gran mayoría de estas secuencias no genera cambios importantes en el comportamiento viral, pero han aparecido (muy probablemente lo seguirán haciendo) algunas variantes virales que han generado particular interés en los últimos meses, sobre todo porque, gracias a su mayor capacidad de transmitirse, algunas de ellas pueden volverse rápidamente las variantes más predominantes en una población.

Es así que escuchamos hablar de las variantes sudafricana, brasileña o británica casi a diario, aunque lo correcto es llamarlas por sus distintos linajes: B.1.351, P.1 y B.1.1.7, respectivamente, ya que ningún país ha hecho nada intencionalmente para que las variantes surgieran allí. ¿Y la Spike? ¿No estábamos hablando de la Spike? Cierto, y es que algunas de las mutaciones importantes que presentan estas variantes de interés se encuentran en el gen de la Spike.

Por ejemplo, las variantes P.1 y B.1.351 presentan ambas dos mutaciones muy particulares llamadas coloquialmente EricK y NellY (la comunidad científica suele hacer estas cosas para enmendar el inconveniente de ponerle nombres horribles a todo). Estos dos acrónimos se refieren a una mutación en que el aminoácido ácido glutámico (E) reemplaza a una lisina (K) en la posición 484 (E484K=EricK), y el aminoácido asparagina (N) sustituye a una tirosina (Y) en el lugar 501 (N501Y=NellY).

Algunos, con buen tino, se preguntarán cómo es posible que dos pequeños cambios en una proteína de más de 1.000 aminoácidos tengan un gran efecto. Otros, quizás con un poco más de conocimiento o algún recuerdo de clases de biología, notarán que las mutaciones cambian completamente las características del aminoácido original. En efecto, estas mutaciones no son para nada silenciosas, sino que al estar ubicadas justo en la región de la Spike que interactúa con el receptor y al cambiar drásticamente las propiedades de los aminoácidos, EricK y NellY son en gran parte la explicación de la ganancia de transmisibilidad de estas variantes. La buena noticia: la información hasta ahora disponible sugiere que aunque estas variantes podrían evadir en parte la respuesta de anticuerpos generadas por la vacunación, las vacunas funcionan tan bien que efectivamente los individuos vacunados logran contrarrestar la infección, sobre todo disminuyendo drásticamente el peligro del desarrollo de la enfermedad en forma grave.

Esta pandemia nos puso a todos la vida patas para arriba. Cursamos tiempos cargados de angustia e incertidumbre. Prima cuidarnos y sobre todo cuidar a los más vulnerables. Los médicos y científicos hacen un esfuerzo invalorable y contra reloj para atenuar los efectos de la pandemia, intentando entender cada vez más y mejor el fenómeno en su totalidad. Sin embargo, a veces, en medio del torbellino, vale la pena tomarse un respiro para contemplar la plasticidad y belleza de esta máquina, la Spike, la reina de la corona. Le llaman “reconocer las cualidades del adversario”, y vaya que esta es una gran cualidad. Una de las mejores vacunas contra el miedo es justamente el conocimiento.

Ari Zeida es investigador de la Facultad de Medicina y del Centro de Investigaciones Biomédicas (Ceinbio) de la Universidad de la República.

Referencias

Tyrrell, DA y col. Coronaviridae. Intervirology. 1975 (5) 76-82.

Li F. Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins. Annual Review of Virology. 2016 (3) 237-261.

Benton DJ y col. Receptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion. Nature. 2020 (588) 327-330.

Casalino L y col. Beyond Shielding: The Roles of Glycans in the SARS-CoV-2 Spike Protein. ACS Central Science. 2020 (10) 1722-1734.